血管新生におけるプロテアーゼ

血管新生は、血管形成で形成された既存の血管か​​ら新しい血管を形成するプロセスです。これは、細胞、可溶性因子、細胞外マトリックス（ECM）間の広範な相互作用を伴う非常に複雑なプロセスです。血管新生は正常な生理学的発達において非常に重要ですが、成人の炎症、創傷治癒、虚血、および関節リウマチ、血管腫、腫瘍増殖などの病的状態でも発生します。^{[1] [2]}タンパク質分解は、新しい血管の形成に関与する最初で最も持続的な活動の1つであることが示されています。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン（ADAM）、スロボスポンジンモチーフを含むディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン（ ADAMTS ）、システインおよびセリンプロテアーゼなど、多数のプロテアーゼが血管新生に関与しています。この記事では、これらのプロテアーゼが血管新生の調節において果たす重要かつ多様な役割に焦点を当てています。

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP) は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼの大規模な多重遺伝子ファミリーです。集合的な MMP ファミリーは、すべての既知の ECM 高分子を分解することができます。MMP の活性は、転写レベル、翻訳後のタンパク質分解による切断、およびメタロプロテアーゼの組織阻害剤(TIMP) として知られる内因性阻害剤によって制御されます。血管新生、腫瘍増殖、転移などのいくつかの病理学的状態におけるマトリックスメタロプロテアーゼと TIMP の役割は調査されており、非常によく説明されています。

マトリックスメタロプロテアーゼには 5 つの保存されたドメイン/ 配列モチーフが含まれています。

1. シグナルペプチド配列は、合成中に酵素を粗面小胞体に誘導する。
2. プロペプチドドメインは切断されて酵素を活性化する
3. 触媒ドメインは保存されたZn ²⁺結合領域を含み、酵素活性を媒介する。
4. 基質特異性を提供するヘモペキシンドメイン
5. 小さなヒンジ領域。ヘモペキシンドメインが基質を触媒ドメインの活性コアに運ぶことを可能にする。

マトリックスメタロプロテアーゼには、膜型 MMP (MT-MMP) というサブファミリーもあり、これには追加の膜貫通ドメインと短い細胞質ドメインが含まれています。プロペプチドドメインの除去によって MMP が活性化された後、その活性は TIMP によって制御されます。TIMP は MMP の活性を特異的かつ可逆的に阻害します。これまでに、このファミリーには TIMP1～4 の 4 つのメンバーが特定されています。すべての TIMP には 12 個の保存されたシステイン残基が含まれており、6 つのジスルフィド結合を形成しています。TIMP の C 末端ドメインは大きく変化し、優先 MMP ターゲットに対する特異性を与えます。^{[3] [4]}

ADAM は、膜貫通型糖タンパク質ファミリーと、ヘビ毒メタロプロテアーゼおよび MMP に関連する分泌糖タンパク質ファミリーで構成されています。MMP と同様に、ADAM は複数の保存されたドメインで構成されています。ADAM には、プロペプチド、メタロプロテアーゼ、ディスインテグリン様、システインリッチ、および上皮成長因子様ドメインが含まれますが、非動物生物ではドメイン構成のバリエーションが観察されています。^[5] 膜固定型 ADAM には、膜貫通ドメインと細胞質ドメインが含まれます。ADAM ファミリーに含まれるドメインは特徴付けられ、機能的および構造的役割が明らかになっています。^[6] ADAM には、触媒として不可欠な亜鉛イオンに結合する 3 つのヒスチジン残基を持つコンセンサス配列が含まれます。プロペプチドは、活性酵素を生成するフーリン型プロテアーゼ によって切断されて除去されます。ほとんどのMMPのプロペプチドは、トリプシン、プラスミン、キモトリプシンなどのプロテアーゼによって切断されます。^{[7] ADAMは、}エクトドメインの切断、成長因子の利用可能性の調節、細胞マトリックス相互作用の媒介 など、さまざまな細胞表面リモデリングプロセスに関与しています。ADAM17とADAM15は最近、内皮細胞（EC）で同定されました。^[8]

ADAMTS は、少なくとも 1 つのトロンボスポンジンI 型配列反復モチーフ (TSR) を含む、ADAM 関連メタロプロテアーゼのサブファミリーです。これらは分泌タンパク質であり、TSR により ECM への局在化が促進され、基質に近接して配置されます。機能的には、ADAMTS は、プロコラーゲン アミノペプチダーゼ、アグリカナーゼ、およびフォン ヴィレブランド因子を切断するADAMTS13の 3 つのグループに分けられます。MMP とは異なり、 TIMPは ADAM および ADAMTS を阻害する能力においてより選択的です。TIMP3 は、 ADAM17 および12 だけでなく、ADAMTS4および5 も阻害できます。ADAM8 およびADAM9は、 TIMP による阻害の影響を受けません。

血管新生を促進する酵素の多くの追加クラスが特定されています。それらには、セリン、アスパラギン酸、およびシステイン型プロテアーゼが含まれます。セリンプロテアーゼファミリーの高度に特徴付けられた例は、血管リモデリングに関与することが示されているプラ​​スミノーゲン活性化因子-プラスミンシステムです。組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）とウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ウロキナーゼ、uPA）は、プラスミノーゲンを切断して活性化するセリンプロテアーゼです。プラスミノーゲンの活性化型であるプラスミンは、フィブリン、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、およびプロテオグリカンを含むさまざまなECM成分に作用することができる広範囲のプロテアーゼです。^[9] さらに、プラスミンはさまざまな他のMMPを活性化することもできます。

ヒトでは、カテプシンシステインプロテアーゼまたはシステインカテプシンのグループは、カテプシンB、C、F、H、L1、L2、K、O、S、W、およびX/Z の11のファミリーメンバーで構成されています。^{[10]システインカテプシンは不活性な}酵素前駆体 として合成され、プロペプチドのタンパク質分解による除去によって活性化されます。これらの酵素は主にリソソームに局在し、末端タンパク質の分解と処理に機能します。カテプシンは細胞によって分泌され、細胞表面に結合して ECM を分解することもできます。カテプシンファミリーの11のメンバーすべてを研究すると、腫瘍形成と腫瘍関連血管新生におけるそれらの重要性が強調されます。^{[11]化学プローブと}生体内イメージング技術 を用いたカテプシン活性の検査により、膵島腫瘍形成のRIP-Tag2トランスジェニックマウスモデルにおいて、血管新生血管と癌の浸潤前線におけるカテプシン活性の増加が実証された。

アミノペプチダーゼはタンパク質のアミノ末端からアミノ酸を除去する エキソペプチダーゼとして機能します。アミノペプチダーゼN（CD13/APN）は成長中の血管の内皮に多く発現しています。^[12] CD13/APNの阻害剤は腫瘍の成長を劇的に阻害します。

過去数年で、細胞外ドメインの切断は、 Notch、ErbB-4、アンジオポエチン受容体Tie-1 などの特定の受容体の活性化の最初のステップであることが明らかになっています。Notch -1シグナル伝達は内皮分化と腫瘍血管新生に不可欠であり、アンジオポエチン受容体Tie-1は胎児の血管形成を促進します。^{[13] [14]} Notch-1とTie-1は、リガンドに結合すると、ADAM17とADAM10によって細胞外ドメインのタンパク質分解切断を受けます。この切断により、細胞質フラグメントが細胞シグナル伝達のために解放されます。Notch-1の場合、核に移行します。

多くのサイトカインや成長因子は、膜結合型プロフォームとして合成され、活性化のためにタンパク質分解による切断を受ける。エフリンEPH受容体A2およびA3はADAM10によって切断され、切断された可溶性Eph受容体を形成し、マウスの腫瘍血管新生を阻害する。^{[15]その他の例としては、可溶性}Eセレクチン のタンパク質分解による切断、^[16] MMP-12によるウロキナーゼ受容体（uPAR）の切断による白血球および前駆細胞に対する走化性を有する可溶性uPARの生成、およびADAM10およびADAM17によるインターロイキン-6受容体の切断があり、これは内皮細胞におけるインターロイキン-6シグナル伝達を促進する。^[17]セマフォリン4Dは、腫瘍細胞内でMT1-MMP（MMP-14）によって膜結合型から切断される。その後、内皮細胞上のプレキシン B1と相互作用し、血管新生促進走化性を促進する。^[18] ADAM プロテアーゼによる膜固定型サイトカインまたは成長因子のシェディングは、さまざまなシグナル伝達イベントに関連している可能性がある。あるいは、リガンドが離れた受容体に拡散するためにシェディングが必要な場合がある。シェディングは、シグナル伝達リガンドの除去によるシグナルのダウンレギュレーション、または受容体の切断と放出に必要である可能性がある。受容体の放出により、リガンドを隔離することでデコイとして機能する可溶性受容体も生成される可能性がある。これらの知見は、エクトドメインのシェディングが、血管新生に関与するさまざまな細胞イベントを促進する普遍的なプロセスであることを示す。強力な生物学的修飾子が生成されるため、高度に制御されたメカニズムによって制御されている可能性が高い。ADAM および MT-MMP とともに、膜結合型セリンプロテアーゼもエクトドメインのシェディングに役割を果たしている可能性がある。

既存の血管か​​ら毛細血管を形成するには、親細静脈の毛細血管膜と、局所および遠位の ECM の両方のリモデリングが必要です。血管新生の開始時に、内皮細胞 (EC) は、標的組織に移動して侵入するために、3 つの異なるバリアをリモデリングする必要があります。最初は、内皮と血管平滑筋細胞または周皮細胞の間の基底膜、次に血管から漏出したフィブリノーゲンから形成されたフィブリンゲル、最後に標的組織の細胞外マトリックスです。血管基底膜は、 IV 型コラーゲン、XV 型コラーゲン、XVIII 型コラーゲン、ラミニン、エンタクチン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、パールカン、およびオステオネクチンで構成されています。基底膜のこれらの成分はすべて、MMP- 2、3、7、9などの基質です。MMP活性の阻害剤により、血管新生の制御におけるこれらのタンパク質の重要性が注目されています。最近、低分子干渉RNA（siRNA）を介したウロキナーゼ受容体およびMMP-9の標的RNAの分解が、in vitroおよびin vivoの血管新生モデルの両方で毛細血管様構造の形成を阻害することが発見されました。[ 19 ] ECは基底膜^を 通過した後、血管床に由来するフィブリノーゲンから重合された高密度のフィブリンゲルを通過して侵入する必要があります。^[20] tPAまたはuPA によって生成される効果的なフィブリノゲンであるプラスミンは、このプロセスに不可欠であると考えられていましたが、プラスミノーゲン欠損マウスは、フィブリンが豊富な組織で新生血管形成の大きな欠陥を示しません。^{[21]これらの発見は、ECがECM}を再構築するために使用するタンパク質分解酵素の多様性を浮き彫りにしている。例えば、MMP-3、7、8、12、13はフィブリノーゲンを 切断することができる。^[22]

MMP 活性は、血管新生中に起こる最も初期かつ最も持続的なプロセスの 1 つです。無血管性腫瘍から血管性腫瘍への移行を研究することにより、Fang らは血管新生における MMP-2 の重要な役割を特定することができました。MMP-2 の発現と活性は、無血管性腫瘍と比較して血管新生性腫瘍で増加しており、 MMP-2 を標的とするアンチセンス オリゴヌクレオチドを追加すると、無血管性表現型を維持しながら血管新生の開始が阻害されます。このデータと他の報告から、MMP 活性は血管新生と腫瘍発達の初期段階を開始するために必要であることが示唆されます。MMP 欠損マウスの作成により、血管新生の調節における MMP の役割に関する重要な洞察が得られました。たとえば、MMP-2 ノックアウト マウスは正常に発達しますが、角膜血管新生が著しく阻害されます。^[23]

ECMタンパク質の多数のタンパク質分解フラグメントまたはドメインが、血管新生に対して正または負の活性を発揮することが報告されている。制御活性を有するそのようなドメインを含む天然タンパク質は通常不活性であるが、これはおそらく天然タンパク質構造に隠された隠れたセグメントであるためである。 アンジオスタチンは、血管新生阻害活性を持つ38 kDaのプラスミノーゲンフラグメントである。アンジオスタチンフラグメントには、いくつかの異なるレベルで阻害活性を発揮するクリングルドメインが含まれており、内皮細胞の移動と増殖を阻害し、アポトーシスを増加させ、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（FAK）の活性を調節する。 エンドスタチンは、コラーゲンXVIIIの20 kDaのフラグメントである。エンドスタチンの主な役割は、内皮細胞の移動を強力に阻害し、アポトーシスを誘導する能力にある。^{[24]これらの効果は、}インテグリンやセリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼ などのさまざまな血管新生関連タンパク質と相互作用し、干渉することによって媒介される。多数の研究により、エラスチンの可溶性前駆体であるトロポエラスチン、またはタンパク質分解性エラスチン断片が多様な生物学的特性を持つことが実証されています。Nackmanらは、エラスターゼによって生成されたエラスチン断片が、血管新生と相関する動脈瘤疾患のいくつかの特徴的所見を媒介することを実証しました。オステオネクチンは、ECを含む多くの細胞型によって産生される金属結合糖タンパク質です。最後に、エンドレペリンは、パールカンのカルボキシ末端に由来する血管新生の阻害剤として最近報告されました。^{[25]ナノモル濃度のエンドレペリンは、フィブロネクチンや}I型コラーゲンなどのさまざまな基質へのECの接着を阻害することにより、さまざまなin vitroおよびin vivoモデルでECの移動と血管新生を阻害します。

主に ECM 由来の大きなタンパク質のタンパク質分解によって生成される内因性阻害剤または活性剤は、腫瘍の成長と血管新生の調節に寄与することが証明されています。この記事では、血管新生中の EC の挙動と機能を変化させる既知のタンパク質分解フラグメントのごく一部についてのみ言及しています。この豊富なフラグメントは、抗血管新生療法や抗癌療法の可能性を秘めているため、ますます注目を集めています。

プロテアーゼは細胞とマトリックスの相互作用を調節するだけでなく、血管新生増殖因子やサイトカインを活性化することで血管新生の開始と進行を制御することもできます。血管 新生を促進する増殖因子である肝細胞増殖因子(HGF) は、プラスミノーゲンに関連するセリンプロテアーゼであるHGF 活性化因子によって活性化されます。 ^{[26]塩基性}線維芽細胞増殖因子(bFGF) や血管内皮増殖因子(VEGF) などのいくつかの増殖因子は、さまざまなプロテオグリカンによって ECM に捕捉されています。これらのプロテオグリカンのタンパク質分解により増殖因子が解放され、受容体に到達して細胞の挙動に影響を与えることができます。間接的に血管新生に影響を与える増殖因子もタンパク質分解活性化のターゲットです。たとえば、プラスミノーゲン活性化因子は、骨 ECM から潜在的な形質転換増殖因子ベータ(TGF-β) を活性化し、骨の血管新生を調節します。^[27]

プロテアーゼは成長因子の利用可能性を変える能力があるだけでなく、その特性を変えることもできます。この能力は、MMP-3またはMMP-9によって切断されてVEGF _{121と同様の特性を持つより小さな分子になる}VEGF ₁₆₅で示されました。^[28] VEGFのこれらの2つのアイソフォームは、非常に異なる特性を持っています。VEGF _165は、腫瘍の新生血管形成中に規則的な血管パターンを誘導します。対照的に、VEGF ₁₂₁と切断されたVEGF _165は、おそらくヘパラン硫酸に結合できないため、不規則なパターンの新生血管形成を引き起こし、ECMに埋もれている空間情報を提供しません。血管新生におけるもう1つの重要な因子である間質細胞由来因子1（SDF-1）も、アミノジペプチダーゼであるジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）によって修飾されます。 SDF-1の切断によりヘパラン硫酸との親和性が低下し、受容体CXCR4との相互作用が減少する。^[29] ADAMファミリーのプロテアーゼは、血管新生促進因子と血管新生阻害因子のバランスを変える能力があることから、ますます注目を集めている。ADAM17は、膜結合前駆体から活性腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）とヘパリン結合性EGF様成長因子（HB-EGF）を放出することができ、間接的に血管新生に影響を与えることができる。^[30]

プロテアーゼは血管新生を促進するだけでなく、その過程にブレーキをかける能力も持っています。その一例は、MMP による血管新生阻害剤の処理です。前述のように、MMP はプラスミノーゲンとコラーゲン XVIII を内因性血管新生阻害剤であるアンジオスタチンとエンドスタチンに分解することが示されています。MMP-2 自体は、その触媒ドメインとは独立した抗血管新生特性を持っています。EC細胞表面上のインテグリン α _v β ₃と MMP-2 の相互作用は、血管新生中の MMP-2 活性に必要である可能性があります。MMP-2 のカルボキシ末端にあるヘモペキシン様ドメインは、EC 表面上の活性 MMP-2 とインテグリン α _v β ₃のこの相互作用をブロックし、MMP-2 活性を阻害することができます。^[31]

血管新生の間、ADAM15はEC上で優先的に発現する。ADAM15はRGD（アルギニン-グリシン-アスパラギン酸）モチーフを介してディスインテグリンドメインを介してインテグリンαvβ3およびα5β1と相互作用する_ことが_できる。ほとんどのディスインテグリンはこの保存されたRGDモチーフ_{を含むが、ADAM15はこのモチーフを}含むADAMファミリーのメンバーのみである。ヒトADAM15の組み換えディスインテグリンドメインは、増殖​​、接着、移動、および毛細血管形成を含むさまざまなEC機能をin vitroで阻害する。^{[32] ADAM15ディスインテグリンドメインの過剰発現は、血管新生、腫瘍増殖、および転移の阻害をもたらした。一方、全長ADAM15が}in vivoで 阻害的役割を果たすかどうかは示されていない。ADAMTS1 およびADAMTS8は、2つの機能的血管新生アッセイにおいてin vitroで血管新生を阻害する。両酵素は角膜ポケットアッセイでbFGF誘導血管新生を阻害し、絨毛尿膜アッセイでVEGF誘導血管新生を阻害する。^[33] これらのデータを総合すると、プロテアーゼは血管新生の正と負の両方の調節因子として機能できることが示唆される。

血管新生には細胞の移動と浸潤成長が必要である。これは細胞がECMを通り抜けることを可能にする細胞接着の形成と剥離の間のバランスのとれた相互作用によって促進される。^[34] 細胞は、多タンパク質複合体の形成を介して、個々の接着斑の部位で限定されたタンパク質分解活性を使用する。多タンパク質複合体は細胞表面の脂質ラフトに局在し、膜結合型プロテアーゼが組み込まれることが多い。例えば、白血球はウロキナーゼ（uPA）、ウロキナーゼ受容体（uPAR）、および細胞接着と浸潤に関与するインテグリンと複合体を形成する。^{[35]これらの複合体では、uPARはインテグリン、} LRP様タンパク質、およびウロキナーゼ と非共有結合複合体を形成する組織化中心として機能している。同様の複合体はECにも見られる。

血管新生中に起こるタンパク質分解活動には、正確な空間的および時間的制御が必要である。この制御がなければ、過剰なタンパク質分解によって組織が損傷し、遊走細胞の固定点が失われる可能性がある。これは、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）が欠損したマウスで実証されている。^{[36] [37]} PAI-1はプラスミノーゲン活性化因子を阻害し、それによってプラスミンの活性化を阻害するため、PAI-1欠損によって血管新生と腫瘍の増殖が増加すると考えられる。意外にも、PAI-1欠損マウスにコラーゲンマトリックス上の癌細胞を投与すると、血管新生と血管の安定化が阻害され、腫瘍の増殖が妨げられた。この発見は、周囲のECMがプラスミンによって過度に分解されるのを防ぐPAI-1の保護特性によるものと考えられた。この保護がなければ、内皮細胞が遊走して毛細血管構造を形成するために使用する足場が破壊される。制御不能なタンパク質分解は、阻害因子であるカザールモチーフを有するシステインに富むタンパク質（RECK）を欠損したマウスの胚における血管発達の阻害や早期死亡にも起因する。これはおそらく、RECKとMMP-2を同時にノックアウトすることで部分的な救済が得られたことから、制御不能なMMP活性に起因すると考えられる。^[38]

白血球と内皮前駆細胞（EPC）は、新しい血管の開始と誘導に寄与する。^[39] 単球はさまざまな血管新生促進因子を生成する。また、血管新生の進行に影響を与えるVEカドヘリンやキナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR、VEGF受容体2）などの内皮関連タンパク質を発現できるCD34陽性細胞の集団も存在する。 ^[40] これらの細胞の欠如または機能不全は、心臓病患者や糖尿病患者の血管新生障害に関係している。^[41] MMP-9は、骨髄からEPCを動員する上で重要な役割を果たしている。Heissigらは、MMP-9が血管新生のためのEPCの利用を促進するメカニズムを提案している。まず、循環するVEGFが骨髄でMMP-9の発現を誘導し、次にMMP-9はc-kitリガンドを切断して放出することができる。活性化c-kitは造血細胞、内皮細胞、肥満細胞前駆細胞を動員することができ、これらの細胞は血管新生領域に蓄積され、血管新生に有利な大量のVEGFを産生する。^[42]

MMP-9は、EPCによる血管新生促進に関与することが示されている唯一のプロテアーゼではありません。 カテプシンL1は、EPCで強く発現しているMHCクラスII関連不変鎖のp41スプライスバリアントと結合することにより、中性pHで活性化します。 ^[43] 中性pHで活性を維持するこの能力は、EPCの侵入、マトリックスコラーゲンとゼラチンのリモデリング、および新生血管形成を促進する可能性があります。マウスでカテプシンL1をノックアウトすると、虚血四肢の血流回復が損なわれ、新生血管形成が損なわれることが示されました。カテプシンL1を欠く骨髄由来細胞を投与されたマウスでは、野生型細胞と比較して新生血管形成も損なわれます。カテプシンL1が血管新生を刺激するターゲットはまだ特定されていません。

平滑筋様の周皮細胞が新しく形成された血管を安定化させる上で重要な役割を果たすことは十分に確立されている。乳がん患者の腫瘍の間質に存在する周皮細胞はMMP-9を発現する。^[44] MMP-9を欠損した動物モデルでは、周皮細胞の動員が阻害される。^[45] 周皮細胞を動員できないことは、血管の安定性と神経芽腫の血管新生の程度に重大な影響を及ぼす。 アミノペプチダーゼAも、血管新生に関連するさまざまな病態において活性化周皮細胞によって発現が増加することから、周皮細胞の動員に関与している可能性がある。^[46] このプロテアーゼが血管の成熟を促進するメカニズムはまだ解明されていない。血管新生には、タンパク質分解活性とプロテアーゼ阻害の微妙なバランスが必要である。周皮細胞はTIMP-3を分泌し、内皮細胞上のMT1-MMP依存性MMP-2活性化を阻害し、新しく形成された微小血管の安定化を促進します。周皮細胞と内皮細胞からなる共培養は、周皮細胞によるTIMP-3の発現を誘導し、内皮細胞はTIMP-2を産生します。^[47] これらの阻害剤は、さまざまなMMP、ADAM、VEGF受容体2を阻害することで血管を安定化します。

未熟な血管は、血管周皮細胞に覆われることなく、血管新生成長因子への継続的な曝露に依存し続けます。^[48] 成長因子の貯蔵庫が除去されると、内皮細胞は生存できず、カスパーゼ誘導アポトーシスを起こし、他のプロテアーゼが残りの細胞残骸の分解と除去に関与します。

プロテアーゼは、発達と特に病的状態の両方で血管新生において多くの役割を果たしています。プロテアーゼは組織分解と細胞移動の重要な調節因子であるため、その阻害は腫瘍の成長と血管新生の阻害に有益であると期待されています。動物実験では有望な結果が観察されていますが、臨床試験では同様の結果が示されず、許容できない副作用を伴うことがよくあります。^[49] これは継続的な研究に影響を与え、ADAM、ADAMTS、MT-MMPなどの新しいプロテアーゼファミリーが特定されました。おそらくもっと重要なのは、プロテアーゼが成長因子とサイトカインの調整、マトリックスからの生物学的に活性な断片の生成、骨髄由来細胞の動員の促進、成熟血管の安定化に不可欠であるという新しいパラダイムが浮上したことです。プロテアーゼとその阻害剤のさまざまな活性をよりよく理解することで、多くの疾患に対するよりカスタマイズされた治療に役立ちます。