エンドスタチン

エンドスタチンは、 XVIII型コラーゲン由来の天然に存在する20kDaのC末端フラグメントです。アンジオスタチンやトロンボスポンジンと同様に、抗血管新生剤として働くことが報告されています。

エンドスタチンは広範囲の血管新生阻害剤であり、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF/FGF-2）や血管内皮増殖因子（VEGF）などの増殖因子の血管新生促進作用を阻害する可能性があります。^[1]

エンドスタチンは血管新生の内因性阻害剤である。 1997年に血管内皮腫細胞株から非転移性マウス細胞の培地中に分泌されることが初めて発見され、その後、血小板などヒトでも発見された。^{[2] [3] [4]これは、}三重らせん構造 が中断して複数のドメインが形成されることを特徴とするマルチプレキシンファミリーの一員であるコラーゲンXVIIIが、カテプシンなどのプロテアーゼによってタンパク質分解されて生成される。^[5] コラーゲンは、上皮基底膜と内皮基底膜の成分である。コラーゲン18の断片であるエンドスタチンは、ECMが新生血管形成を抑制する役割を果たしている。^[3] 血管新生促進因子と血管新生阻害因子も、凝固カスケード中のタンパク質分解によって生成される。^{[6] [7] [8]} 内因性血管新生阻害剤は正常組織と癌組織の両方に存在します。^[9] 全体的に、エンドスタチンはエフリン、TNF-α、NFκBシグナル伝達などの多くのシグナル伝達カスケードや、凝固および接着カスケードをダウンレギュレーションします。^[10] その他のコラーゲン由来の抗血管新生因子には、アレステン、カンスタチン、タムスタチン、α6コラーゲンIV型抗血管新生フラグメント、レスチンなどがあります。^[11]

ヒトモノマーエンドスタチンは、2つのジスルフィド結合（Cys162−302とCys264−294）を含む球状タンパク質です。^[12] しっかりと折りたたまれ、タンパク質のN末端に亜鉛結合ドメインを持ち、11アルギニン塩基パッチを介してヘパリンに対して高い親和性を持っています。^{[13] [14] [15]} エンドスタチンは、すべてのヘパラン硫酸プロテオグリカンにも低い親和性で結合します。^{[16] [17]} オリゴマーエンドスタチン（三量体または二量体）は、主に基底膜のラミニンと結合します。^[18]

試験管内研究では、エンドスタチンが血管内皮細胞の増殖と新生血管への組織化を阻害することが示されています。^[19] 動物実験では、エンドスタチンは血管新生と原発性腫瘍および二次転移の成長を阻害しました。^[3]

エンドスタチンは、細胞の生存と運動の両方に影響を与える多くの経路を通じて血管新生を抑制します。エンドスタチンは、増殖​​する内皮細胞の細胞周期制御遺伝子と抗アポトーシス遺伝子を抑制し、細胞死を引き起こします。^[20] エンドスタチンは、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）のTNFα活性化を阻害することにより、JNKによって制御される血管新生促進遺伝子の発現を阻害します。 ^[21] サイクリンD1を阻害することで、新しい細胞の増殖を抑制します。その結果、細胞はG1期で停止し、アポトーシスに入ります。^{[22] [23]} エンドスタチンによるFGFシグナル伝達の変化は、細胞-マトリックス接着、細胞-細胞接着、および細胞骨格の再編成を破壊することにより、内皮細胞の移動を阻害します。^[24] 内皮細胞上のインテグリンα5β1に結合することで、RasおよびRafキナーゼのシグナル伝達経路を阻害し、ERK-1およびp38の活性を低下させます。^[25] エンドスタチンの結合とインテグリンのクラスター化は、カベオリン-1との共局在を引き起こし、細胞増殖、分化、および移動性の調節に関与するSrcファミリーの非受容体チロシンキナーゼを活性化します。^{[26] [27] [28] [29]} その他の受容体相互作用には、ヒト臍帯静脈内皮細胞上のVEGF-R2 / KDR / Flk-1受容体が含まれます。^[30]

エンドスタチンは、特定のメタロプロテアーゼの活性を阻害する可能性がある。^[31] いくつかの研究は、エンドスタチン受容の下流効果に焦点を当てている。これらの研究では、エンドスタチンがヒトの内皮細胞が使用する遺伝子の12％に有意に影響を及ぼす可能性があると推定されている。エンドスタチンシグナル伝達は、この膨大な数の遺伝子に影響を及ぼす可能性があるが、下流の影響は驚くほど限られているようだ。エンドスタチン受容は、腫瘍などの病原体から来る血管新生にのみ影響を及ぼすようだ。創傷治癒や生殖などの血管新生に関連するプロセスは、エンドスタチンの影響を受けないようだ。病原体由来の血管新生は通常、エンドスタチンの直接の影響を受けるインテグリンを介したシグナル伝達を伴うため、このような結果になる可能性がある。^[1]

エンドスタチンがどのように作用するかは完全には解明されていないが、細胞外マトリックスの成分を分解するメタロプロテアーゼとエンドペプチダーゼが関与している。この方法でマトリックス成分からいくつかの類似した内因性血管新生因子が生成される。例えば、パールカンの分解により、抗血管新生因子として機能するエンドレペリンが生成される。これらの産物は総合的に、上皮層と内皮層の外側の血管新生促進因子と抗血管新生因子の間の調節のバランスをとると考えられている。^[32]

抗血管新生阻害剤の中でも、エンドスタチンは広範囲の抗癌スペクトル標的を有しており、合成阻害剤は通常単一の標的を有し毒性に悩まされることから、その重要性が高まっている。^[33] エンドスタチンには、癌治療に有利となる可能性のあるいくつかの特性がある。まず第一に、内因性エンドスタチンは「マウスにおいて最も毒性の低い抗癌剤」とされている。さらに、ヒトではエンドスタチンに対する耐性も毒性も発生しない。^[要出典] また、エンドスタチンはヒトゲノムの12%に影響を及ぼすと推定されている。これは、血管新生の防止に重点を置いた広範囲の活性を示している。これは単一分子療法とは大きく異なり、癌治療の設計方法を変える可能性がある。薬剤は、特定のタンパク質ではなく、広範囲の遺伝子を標的とするように設計される可能性がある。しかし、エンドスタチンはすべての腫瘍に影響を及ぼすわけではない。例えば、VEGFを介して極端な血管新生促進活性を示す可能性のある癌は、エンドスタチンの抗血管新生効果を克服する可能性がある。^[1]

エンドスタチンは現在、癌研究の一環として研究されています。これまでの結果では、エンドスタチンは他の薬剤と併用すると有益である可能性があると示されていますが、エンドスタチン単独では腫瘍/疾患の進行に有意な改善は見られませんでした。

エンドスタチンの第I相臨床試験では、治療を受けた19人の患者のうち、12人は病気の進行が続いたため医師によって試験から外されました。^[34] 2人の患者は治療を継続し、残りの患者は自ら治療を中止しました。主に安全性を実証するために設計されたこの試験では、この薬が安全で忍容性が高いことが示されました（使用された用量で）。

エンドスタチンの第II相臨床試験では、膵臓内分泌腫瘍またはカルチノイド腫瘍の患者42名が治療されました。^{[35]放射線学的反応を評価できた40名の患者のうち、}世界保健機関の基準で定義された部分的な治療反応を示した患者はいませんでした。

試験の結論は、「エンドスタチンによる治療は、進行した神経内分泌腫瘍の患者において、腫瘍の顕著な退縮をもたらさなかった」というものでした。

組織学的または細胞学的に確認され、余命が3か月を超えるステージIIIBおよびIVのNSCLC患者493人を対象に第III相臨床試験が実施されました。患者は、組み換えエンドスタチン製品であるエンドスター（rh-エンドスタチン、YH-16）とビノレルビンおよびシスプラチン（標準的な化学療法レジメン）の併用で治療されました。これらの進行NSCLC患者に対する標準的な化学療法レジメンにエンドスターを追加した結果、化学療法レジメン単独と比較して、奏効率、進行までの期間の中央値、臨床的利益率に有意かつ臨床的に意味のある改善が見られました。^[36]

エンドスタチンは、血管新生の侵入による炎症細胞の浸潤を減らすことで、関節リウマチやクローン病、糖尿病性網膜症、乾癬、子宮内膜症などの炎症性疾患の治療薬としても有用である可能性がある。 ^[37] ダウン症候群の患者は、21番染色体の追加コピーとエンドスタチンの発現上昇により、糖尿病性網膜症から保護されていると思われる。^[38]

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるエンドスタチン
• PBSのNova番組は2001年にエンドスタチンを研究した