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| エイリアス | HSPG2、HSPG、PLC、PRCAN、SJA、SJS、SJS1、ヘパラン硫酸プロテオグリカン2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 142461; MGI : 96257;ホモロジーン: 68473;ジーンカード：HSPG2; OMA :HSPG2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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パールカン[5] (PLC) は、基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質(HSPG) またはヘパラン硫酸プロテオグリカン 2 ( HSPG2 )としても知られ、ヒトではHSPG2遺伝子によってコード化されるタンパク質です。[6] [7] [8] [9] HSPG2 遺伝子は、分子量 468,829 の 4,391 アミノ酸タンパク質をコード化します。これは、知られているタンパク質の中で最大のものの 1 つです。パールカンという名前は、回転影画像で「真珠の首飾り」のように見えることに由来しています。
パールカンはもともと腫瘍細胞株から単離され、すべての天然基底膜に存在することが示されています。[10]パールカンは、多くの細胞外マトリックス（ECM）成分と細胞表面分子に結合して架橋する大きなマルチドメイン（5つのドメイン、IVと表示）[5] プロテオグリカンです。[11]パールカンは血管内皮細胞と平滑筋細胞の両方で合成され、パラホクソゾアの細胞外マトリックスに沈着します。[12]パールカンは種を超えて高度に保存されており、入手可能なデータによると、遺伝子重複とエクソンシャッフルによって古代の祖先から進化したことが示されています。 [11]
構造
パールカンは、分子量469 kDaのコアタンパク質で構成され、これに3本の長いグリコサミノグリカン鎖（それぞれ約70～100 kDa） （ヘパラン硫酸（HS）であることが多いが、コンドロイチン硫酸（CS）の場合もある）が結合している。コアタンパク質は5つの異なる構造ドメインで構成される。N末端ドメインI（aa約1～195）には、HS鎖の結合部位が含まれる。[13] HS鎖はタンパク質の正しい折り畳みと分泌に必須ではないが、HSが欠乏したり硫酸化が減少すると、パールカンがマトリックスタンパク質と相互作用する能力が低下する可能性がある。HS鎖を除去すると、マトリックスの組織化と内皮バリア機能に影響が及ぶ可能性がある。ドメインIIは、 LDL受容体のリガンド結合部分に相同な4つの繰り返しと、6つの保存されたシステイン残基、およびLDL受容体によるリガンド結合を媒介するペンタペプチドDGSDEで構成される。ドメイン III はラミニンのドメイン IVa および IVb と相同性がある。ドメイン IV は一連のIGモジュールから構成される。ドメイン IV の 3 番目の免疫グロブリン (IG) 様リピートのみの構造が、「HSPG2」というラベルの付いた図に示されている。ラミニンの長腕の G ドメインと相同性を持つC 末端ドメイン V は自己組織化を担っており、生体内での基底膜形成に重要である可能性がある。ドメイン V には HS/CS 鎖の付着部位もある。[14]したがって、パールカンコアタンパク質と HS 鎖は、マトリックスの組み立て、細胞増殖、リポタンパク質結合、細胞接着を調節できる可能性がある。
関数
パールカンは軟骨の細胞外マトリックスの重要な成分であり[15]、正常な成長板の発達と長骨の成長に不可欠です。[16] [17]パールカンヌルマウスが示す小人症は、線維芽細胞成長因子の受容体であるFGFR3の遺伝子の変異を活性化することによって生成される表現型に似ています。 パールカンは成長板の発達に関与する成長因子に結合します。発達中の成長板から単離されたパールカンは、ヘパラン硫酸側鎖を介してFGF-2に結合し[19] 、コアタンパク質のドメインIIIを介してFGF-18に結合し[20] 、FGF受容体に対するそれらの作用を媒介することが示されています。 パールカンは、軟骨内骨化中のFGF-2およびFGF-18の隔離および/または送達に重要な役割を果たしていると考えられます。
パールカンは血管細胞外マトリックスの重要な成分でもあり、さまざまな他のマトリックス成分と相互作用して内皮バリア機能の維持に役立ちます。パールカンは平滑筋細胞の増殖を強力に抑制するため、血管の恒常性維持に役立つと考えられています。また、パールカンは成長因子（FGF-2など）の活性を促進し、内皮細胞の成長と再生を刺激します。
グリコサミノグリカン鎖の修飾
C 末端および N 末端ドメインのヘパラン硫酸鎖の修飾は、パールカンの分泌経路における最もよく研究されている違いです。コンドロイチン硫酸はヘパラン硫酸の代わりに使用することができ、硫酸の取り込みまたは鎖の糖組成が変化する可能性があります。ヘパラン硫酸合成経路に関与する酵素の損失は、さまざまな症状を引き起こします。
ヘパラン硫酸鎖の異なる修飾は、いくつかの調節シグナルを介して起こる可能性があります。マウスの長骨の成長板にあるパールカンは、静止領域から増殖領域への軟骨細胞の進行においてグリコシル化の変化を示しています。 [21]パールカンのグリコサミノグリカン (GAG) 鎖は当初ヘパラン硫酸のみであると考えられていましたが、[10]コンドロイチン硫酸鎖に置換することができ、 [13]これは細胞の種類によって異なります。タンパク質の N 末端ドメイン I の組み換え型を発現し、ヘパラン分解酵素またはコンドロイチナーゼのいずれかでペプチドを消化してもペプチドの活性が完全に失われないことを実証することにより、コンドロイチン硫酸鎖をヒトパールカンに追加できることが示されました。[22]これは、コンドロイチン硫酸GAG鎖が軟骨細胞によって産生されるウシパールカンに付着していることを示す以前のデータ[15]や、組み換えヒトドメインIタンパク質がチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現したときにヘパランおよびコンドロイチン硫酸鎖の両方で糖化されたことと一致している。[23]ヘパラン硫酸またはコンドロイチン硫酸鎖がドメインIおよびVに優先的に付加されると、間葉系組織が軟骨、骨、またはさまざまな組織に分化する際に影響がある可能性があるが、ヘパラン硫酸からコンドロイチン硫酸の付加に変化する制御メカニズムは十分に理解されていない。
プロテオグリカンの組成が腎炎の選択的透過性に及ぼす影響を研究する中で、ヒト糸球体内皮細胞（HGEC）のピューロマイシン処理により、パールカンなどのプロテオグリカン上のGAG鎖の硫酸化レベルが変化し、その結果GAG鎖の安定性が低下することが確認された。プロテオグリカンのコアタンパク質mRNAレベルは影響を受けなかったため、GAG鎖の減少は他の要因の結果であり、この場合はGAG生合成に重要な役割を果たす硫酸トランスフェラーゼ酵素の発現の低下であることが判明した。 [24]ヘパラン硫酸プロテオグリカン発現の喪失とヘパラン硫酸生合成に関与する酵素の喪失に起因する疾患には、一部重複がある可能性があると思われる。
劣化
細胞はシグナルやストレスに応じて細胞外マトリックスや基底膜を改変することができる。細胞が移動したり環境を変えたりする理由がある場合、特定のプロテアーゼが細胞外環境のタンパク質に作用する。カテプシンSは、FGF陽性細胞とパールカン陽性基質の結合を適度に弱めるシステインプロテアーゼである。カテプシンSは、基底膜または間質のパールカンのコアタンパク質に作用する潜在的なプロテアーゼである。[25]
パールカンのヘパラン硫酸鎖はECM中の成長因子に結合し、受容体に結合すると共リガンドまたはリガンドエンハンサーとして機能する。別の研究では、培養物中のHS結合塩基性FGFの放出は、ストロメリシン、ヘパリチナーゼI、ラットコラーゲナーゼおよびプラスミンによる処理によって達成できることが示されており[26]、これらのタンパク質分解部位は図1に示されている。これは、パールカンのヘパラン硫酸鎖からの成長因子の放出を媒介することができるプロテアーゼの非網羅的リストとして提案された。Whitelockらは、パールカンのコアタンパク質にトロンビン切断コンセンサス配列が存在すると示唆したが、パールカンのトロンビン活性化は実際には他のECM構成成分の切断によるものだとも仮定している。この記事では、ヘパラン分解酵素がマトリックス中のパールカンのヘパラン硫酸鎖の切断に関与していると述べられている。これによりヘパラン硫酸に結合した成長因子、具体的にはFGF-10が放出される。基底膜上皮細胞培養にヘパラン分解酵素を添加すると、FGF-10の放出により上皮細胞の増殖が増加した。[27]
角膜上皮を用いたin vitro組織片成長モデルでは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）2の発現は、元の基底膜の初期分解と相関している。培養された基底膜の再形成は、MMP-2の定常発現とは対照的に、MMP-9の初期上方制御とそれに続く下方制御に依存していた。これは、MMP-2とMMP-9が生体内でパールカンタンパク質を直接切断する証拠ではないが、タンパク質が基底膜の成熟における何らかの因子を明らかに調節することを示している。[28]別のメタロプロテアーゼファミリーである骨形成タンパク質1/Tolloid様ファミリーは、パールカンコアタンパク質のC末端エンドレペリンドメインを放出する。ラミニン様球状ドメインにはエンドレペリンの活性モチーフが含まれており、BMP-1タンパク質の変異体および不活性型を発現する細胞によって切断されることはない。さらに、この切断が起こるために必要な重要な残基はAsp4197に局在していた。[29]このタンパク質分解プロセスは、末期腎不全の患者の尿中に対応する断片が発見されたこと[30]や、早期破水を起こした妊婦の羊水中に発見されたことから、疾患において重要な意味を持つ可能性がある。 [31]
表現
発達中の表現
発達中の遺伝子発現のタイミングは組織によって異なります。基底膜は、上皮を間質および結合組織から分離する原動力となることがよくあります。パールカンは、心血管、神経、軟骨の発達において特に重要です。
着床前胚盤胞の発達は、遺伝子調節と細胞間シグナル伝達の制御されたカスケードです。細胞外パールカンは、マウスの胚発生の胚盤胞段階で観察されており、特に胚が「接着能力」に達した時点で上方制御されています。[32]この発見は、RT-PCRと免疫染色によって示されたmRNAレベルとタンパク質レベルの両方で支持されています。その後の胚発生は、着床前発生と同様に正確に制御されており、すべての組織の分化によりより複雑です。胚発生中のパールカン発現の最初の研究では、タンパク質が最初に心血管系の発達中に発現し、その後、体のほとんどの組織の成熟、つまり基底膜による上皮層と内皮および間質の分離と相関していることがわかりました。[33]繰り返しになりますが、心血管系の発達におけるこのアップレギュレーションは、パールカンのC末端がエンドレペリンとしての役割を担うことと同時に起こります。
発生中のパールカン遺伝子のトランス活性化の空間的・時間的特異性は、基底膜の成熟、ひいては上皮と内皮および間質の完全な分離の鍵となる。ニワトリ胚発生中のパールカン発現の徹底的な研究により、パールカンは桑実胚期および発生の残りの期間存在するが、特定の組織前駆細胞では発現が一時的かつ正確なタイミングで起こる可能性があることが明らかになった。[34]ラット胚では、胎児発生中のe19以降、血管平滑筋細胞（VSMC）でパールカン発現が増加することがわかっている。これは、e18でのVSMCの増殖の停止およびその表現型の変化と完全に相関している。この研究で提唱された理論は、培養におけるパールカンの合流依存的発現と同様に、特定の発生時点に達すると、パールカンはVSMCに対して抗増殖の役割を果たすというものである。[35]これらの発見は、ラットの肺動脈と肺上皮の研究による同様の結果によって裏付けられました。これらの組織も、胎児19日目頃に細胞分裂が停止するとパールカンの産生を開始することがわかりました。[36]
神経系の発達と軸索の伸展は、細胞外マトリックス分子からの合図によって正確に指示される。マウスの発達における嗅覚神経突起の伸展は、少なくとも部分的には嗅覚上皮細胞 (OEC) によって形成される ECM によって誘導される。パールカンとラミニン-1 はこの誘導経路で重要であると思われるが、パールカンの誘導はラミニン-1 よりわずかに遅れて起こる。[37]このデータは、嗅覚の発達中に OEC が FGF-1 を発現し、パールカンが FGF-1 存在下で培養すると嗅覚感覚神経突起の伸展を刺激できることを示す以前のデータによって裏付けられている。[38]パールカンは以前の研究で神経接着特性も示しており、ラミニンとの組み合わせで反発的役割ではなく引き付ける役割を果たす可能性があることをさらに示唆している。[39]
軟骨と骨の発達はパールカンの発現に依存していることが証明されている。[16]このタンパク質は、マウスの発達中15日目に他の基底膜タンパク質とは独立して免疫染色で見えるようになることから、発達中の軟骨細胞のECMの一部に過ぎないことが示唆され、12日目から発現するII型コラーゲンやその他の軟骨マーカーもこれに加わる。 [40] pln遺伝子を欠くマウスは安定した軟骨を維持できないというデータ[41]を考慮すると、パールカンが軟骨構造の成熟と安定性に不可欠であることは明らかである。これは、パールカン産生のノックダウンが培養中のC3H10T1/2線維芽細胞における軟骨分化の最終段階を阻害することを示す研究によって裏付けられている。[42]骨の発達、すなわち軟骨組織の石灰化は、軟骨骨接合部（COJ）におけるパールカンとヘパラン硫酸の減少と相関している。[43] [44]ヘパラン硫酸とパールカンが間葉系幹細胞を骨形成経路に導く仕組みを解明するため、培養したヒト間葉系幹細胞をヘパラン分解酵素とコンドロイチナーゼで処理した。その結果、骨芽細胞マーカーの石灰化と発現が増加し、COJにおけるヘパラン硫酸の減少が骨形成の重要な因子であることを示すデータが裏付けられた。[45]ヘパラン硫酸鎖に結合した骨形成タンパク質の放出が、ヘパラン分解酵素とコンドロイチナーゼによる骨形成の活性化の原動力であると考えられている。
動物モデル
ゼブラフィッシュの胚におけるパールカンのノックダウンは、パールカン転写産物を標的としたモルフォリノの使用によって達成された。モルフォリノは、骨格および血管の発達におけるパールカン機能の調査の一環として、ゼブラフィッシュの胚におけるパールカン mRNA の翻訳を阻害するために使用された。モルフォリノは、パールカン mRNA の 5 つの主要な非翻訳領域を標的とし、メッセージの翻訳を阻害する。 [46]これらの魚におけるパールカンタンパク質の喪失は、深刻な筋疾患および循環障害を引き起こした。同じ研究室によるその後の研究で示されたように、この表現型は外因性 VEGF-A の添加によって回復することができた。[47]
パールカンが哺乳類の発生に重要であることは、パールカン遺伝子ノックアウト実験によって実証されている。[16] [41]パールカン遺伝子がノックアウトされたマウス（パールカンヌルマウス）のほぼ半数が、パールカン遺伝子が正常に発現し始める胎生10.5日に死亡する。[48]その他のマウスは、異常な基底膜形成、頭骨と長骨の発達欠陥、軟骨無形成症などの重篤な欠陥を伴って出生直後に死亡する。[ 41] [16]パールカンノックアウトの1つに採用されたノックアウト戦略は、ネオマイシンカセットの挿入によるエクソン6のフロキシングと、それに続くCRE発現によるゲノムからのエクソン6の除去であった。この結果、前述の軟骨障害表現型と、さまざまな組織での基底膜の完全性の喪失が生じた。胎児死亡率は高く、生き残ったマウスも出生後まもなく死亡する。別途開発されたパールカンノックアウトマウスモデルは、パールカン遺伝子のエクソン7にネオマイシンカセットを挿入することによって作成されました。[16]これらのノックアウトマウスも40％の胎児致死率を示し、残りのマウスは重度の骨格異常のために出生後すぐに死亡しました。両方の研究におけるパールカンノックアウト表現型は、線維芽細胞増殖因子の受容体であるFGFR3 [18]の遺伝子の活性化変異によって生成される表現型と同一であり、類似していました。
さらに別のマウスノックアウトモデルでは、内因性パールカン遺伝子を、パールカンのドメインI [13 ] にある3つのヘパラン硫酸結合部位のうち2つをコードする欠失したエクソン3 [49]を囲む2 kbと5 kbの相同アームを含むコンストラクトと相同組換えさせることで、パールカン遺伝子を変異させた。しかし、エクソン3ノックアウトマウスから培養した線維芽細胞によって生成されたパールカンには、40%のヘパラン硫酸と60%のコンドロイチン硫酸が含まれていた[50]。これは、ドメインIに残っている1つのヘパラン硫酸結合部位に加えて、ドメインV [14]の結合部位もまだ存在するためである。この研究では、エクソン3ノックアウトマウスは生後3週までに水晶体嚢の完全性が崩壊したことが示され、パールカンのドメインIから欠失したアミノ酸が水晶体嚢基底膜の完全性を維持する役割を果たしていることが示された。[49]しかし、パールカンノックアウトマウスとは異なり、エクソン3ノックアウトマウスの生存率と長骨の成長は正常でした。これは、エクソン3ノックアウトでは、FGF-2結合に利用可能なドメインIとV上のヘパラン硫酸の残りの付着部位[19]、またはFGF-18結合に利用可能なドメイン3上の部位[20]が、正常な長骨の成長に十分である可能性があることを示唆しています。
エクソン3ノックアウトマウスの水晶体の変化は、TGF-βノックアウトマウスモデルと多少似ています。[51] [52] エクソン3ノックアウトマウスは、表皮損傷または角膜へのFGF-2添加のいずれかによって刺激された場合、創傷治癒および血管新生能力の低下も示しました。[53]表皮損傷研究では、エクソン3陰性マウスとコントロールマウスで表皮の深さにわたる創傷が作られ、ノックアウトマウスでは、ヘパラン硫酸陰性パールカンによる成長因子隔離の低下が原因である可能性があり、血管新生および創傷治癒の特徴の発達が遅くなりました。同様の結果が角膜マイクロポケットアッセイで得られ、FGF-2がマウスの角膜に埋め込まれ、正常マウスで血管新生が誘導されます。ノックアウトマウスでは、この血管新生効果は完全ではありませんが損なわれました。
コラーゲンII型プロモーターの制御下にある全長パールカン構築物を使用して、パールカントランスジェニックマウスが作製されました。[54]コラーゲンII型プロモーターは、軟骨細胞によって作られた細胞外マトリックスでのみパールカンの発現を可能にし、内皮細胞、上皮細胞、または筋肉細胞によって作られた基底膜ではパールカンの発現を可能にしませんでした。パールカンヌルマウスのパールカントランスジーンは致死性をなくし、長骨の成長を正常に戻しました。これは、パールカンが軟骨の発達に重要な役割を果たしていることを示唆しています。しかし、パールカントランスジェニックマウスは筋肥大を示し、[55]パールカンが筋肉の発達だけでなく、軟骨成長板を介した長骨の成長にも役割を果たしていることを示しました。
遺伝子ノックアウトマウスとヒトの疾患に関する研究では、軟骨の発達[56]と神経筋接合部の活動[17]において、パールカンが生体内で重要な役割を果たしていることが明らかになっています。
シグナル伝達経路と発現への影響
シグナル伝達経路は、遺伝子の転写レベルを上昇または低下させるように機能し、その結果、細胞の遺伝子発現プロファイルが変化します。シグナル伝達経路の最終効果は、遺伝子のプロモーターに及ぼされます。これには、転写開始部位の上流または下流の要素が含まれる場合があり、その一部は転写された遺伝子自体の内部に存在する場合があります。多くのシグナル伝達分子は、形質転換成長因子ベータ (TGF-β)、インターロイキン (IL)、血管内皮増殖因子 (VEGF) 分子ファミリーなど、パールカン発現の変化に影響を与えることができます。
転写活性化
パールカンプロモーター領域の上流2.5キロベースは、様々な組織学的起源の細胞株でCAT活性化によって研究されました。[57]この研究は、転写開始部位のわずか285塩基対上流のプロモーターにTGF-β応答要素が存在すると結論付けました。この結果は、ヒト結腸癌細胞[58]やマウス子宮上皮[59]などの組織で、サイトカインを細胞培養培地にin vitroで添加することによって確認されています。TGF-β1シグナル伝達とパールカン発現に対するその影響に関するin vitro研究では、異なる細胞タイプで異なる結果が得られる可能性があります。培養されたヒト冠状動脈平滑筋細胞では、TGF-β1シグナル伝達はパールカン発現に影響を及ぼさなかったが、他のマトリックス成分をアップレギュレーションしました。[60]パールカンの動的調節と細胞外シグナル伝達経路によるその制御をin vivoで実証することは、発生におけるタンパク質の役割を理解する上で重要です。この目的のために、水晶体特異的αAクリスタリンプロモーター下でブタTGF-β1を発現するトランスジェニックマウス系統が作成され[51]、次に別の類似の系統が作成されましたが、これは別の水晶体特異的遺伝子に対応するβbクリスタリンプロモーターによって駆動される遺伝子です[52] 。この発達的に動的な組織は、TGF-β1の過剰発現を伴うパールカンを含む細胞外マトリックス成分の重大な誤調節を示しました。両方のトランスジェニック系統では、角膜間葉におけるパールカン、フィブロネクチン、トロンボスポンジン-1の発現が大幅に増加したため、発達初期に角膜混濁が発生しました。この影響は、βB-1クリスタリンプロモーター駆動系統でより顕著でした。
炎症性サイトカインのILファミリーもpln転写産物をアップレギュレーションする。アルツハイマー病のプラーク形成のマウスモデルでは、IL-1-αは脳損傷に反応してパールカン発現の増加を引き起こす。[61]培養中のヒト歯肉線維芽細胞へのIL-4処理は、パールカンを含む様々なヘパラン硫酸プロテオグリカンの産生増加をもたらした。[62]試験管内でヒト肺線維芽細胞をIL-1-βで処理しても、パールカン産生の有意な増加は見られなかった。[63]
pln 転写を増強することが示されている別のシグナル伝達経路は、VEGF 経路です。培養されたヒト脳微小血管内皮細胞を VEGF165 で処理すると、pln 転写の増加が刺激されます。この分子は VEGF 受容体 2 (VGFR2) のリガンドであり、この VEGF165 応答はパールカンのアップレギュレーションに特異的で、内皮損傷に反応して線維芽細胞増殖因子 (FGF)、FGF 受容体 (FGFR)、および VEGFR2 を含む正のフィードバック ループにつながるようです。VEGF165 によるこの微小血管特異的な制御は、パールカンの抗凝固機能が脳内皮の損傷制御プロセスの一部である可能性を示唆しています。[64]
プロテインキナーゼCシグナル伝達は、パールカンを含む特定のプロテオグリカンの転写と翻訳の上方制御に関与していると考えられています。HeLa細胞のエンドサイトーシス経路が変異ダイナミンの過剰発現によって阻害されると、プロテインキナーゼCが活性化され、パールカンのメッセージとタンパク質がその後増加します。[65]対照的に、高血糖に反応してパールカンが通常下方制御される現象は、PKC-α陰性のマウスでは失われます。[66]
転写ダウンレギュレーション
インターフェロン-γシグナル伝達は、パールカン遺伝子の転写抑制を媒介する。[67]これは最初に結腸癌細胞株で示され、その後他の組織起源の細胞株でも示されたが、いずれの場合もシグナルが有効になるには、完全なSTAT1転写因子が必要であった。これにより、研究者らは、転写因子STAT1が、転写開始部位の660塩基対上流に位置する遠位領域でPlnプロモーターと相互作用していると考えるに至った。[67]インターフェロン-γによる胚盤胞段階のマウス胚の処理は、栄養外胚葉でのパールカン発現の喪失、ひいては細胞培養における胚の形態および表現型の低下を招き、インターフェロン-γ処理された胚盤胞は着床に欠陥があることを示唆している。[68]おそらく、パールカン発現の喪失は、前述のように、STAT1転写因子活性による転写のダウンレギュレーションに起因する。これらの in vitro の結果は、必ずしも正常な生理的インターフェロン-γ 濃度を表すものではなく、サイトカインは通常は広範囲に発現するわけではなく、非常に特定の発達時点で発現します。重要な点は、パールカンの発現はインターフェロン-γ などの外因性サイトカインによる治療によって減少する可能性があり、サイトカインの発現が生理的に異常に増加した場合、着床を妨げる可能性があることです。
細胞ストレス因子と発現への影響
機械的ストレスや化学的ストレスは、基底膜やそれが支える細胞にダメージを与える可能性があります。これは、細胞の遺伝子発現プロファイル、特に細胞に物理的サポートと化学的バリアを提供する細胞外マトリックスに影響を及ぼす可能性があります。低酸素症、炎症、機械的ストレス、化学的ストレスがパールカン発現とどのように関係するかが調査されています。
低酸素症は、病状や傷害時に見られる症状で、多くの場合、内皮細胞の増殖が欠如する。このこととパールカンのエンドレペリンとしての役割から、低酸素状態における内皮細胞によるパールカン発現調節の性質に関する研究が行われた。[69]この研究では、低酸素状態下では、ラットの心臓微小血管内皮細胞によるパールカン発現が正常対照と比較して61%減少していることが判明した。この論文の主張は、パールカンのダウンレギュレーションによりFAK活性化が失われ、ERKシグナル伝達が減少し、細胞増殖が減少するというものである。パールカンとそのエンドレペリンサブユニットの損失により内皮細胞の増殖が遅くなるというのは直感に反するように思われる。これらの内皮細胞が低酸素状態に反応して多くの遺伝子の転写をダウンレギュレーションしただけなのかもしれない。別の研究では、低酸素症はアポトーシスと細胞死に関連する遺伝子の誘導をもたらしたが、遺伝子の抑制は特定の経路に関連するタンパク質に限定されなかった。[70] T84腸上皮細胞を24時間低酸素状態にさらすと、パールカンmRNAとタンパク質の産生が大幅に増加する。[71]彼らはこれを、低酸素症に反応して上昇する多くの遺伝子がplnと同様にプロモーター内にcAMP応答エレメント（CRE）を含むという事実に関連付けている。2007年の研究の内皮細胞とこれらの実験で研究された上皮細胞との間のこの違いは、パールカンの調節メカニズムがさまざまな細胞タイプでどれほど多様であるかを示している。
脳におけるベータアミロイドプラークの形成は、アルツハイマー病の発症と関連している。これらのプラークは蓄積部位で一定の炎症状態を引き起こし、特定の炎症関連遺伝子産物の発現につながり、その一部は脳内での炎症を永続させる。前述のように、脳の炎症がパールカンの発現レベルに及ぼす影響を調べるために、マウスの脳に針刺し傷を作り、炎症およびさまざまな回復期間の後、mRNAおよびタンパク質レベルをin situハイブリダイゼーションおよび免疫染色によって評価した。パールカンレベルは、治癒期間中、IL 1-α発現とともに海馬で増加したが、線条体では増加しなかった。[61]パールカン発現は、海馬およびアストロサイトのミクログリア細胞にまで遡った。パールカンがβアミロイドプラーク生成に果たす役割は、ラットの脳にパールカンとβアミロイドを投与すると老人斑が形成されるのに対し、βアミロイド単独の投与では同様の効果が得られなかったことを示す以前の研究によって裏付けられている。[72]
生物レベルでは、機械的ストレスは細胞外マトリックスの完全性に大きな影響を与え、組織間質および基底膜における ECM の修復およびリモデリングのための多数の ECM 遺伝子の誘導を引き起こすと考えられます。ある研究では、マイクロアレイ手法と、視神経乳頭の篩骨板 (結合組織) の眼圧をシミュレートすることを目的とした細胞伸展システムを使用して、圧力が全体的な遺伝子転写に及ぼす in vitro の影響を調べました。その結果、パールカンと他のいくつかのプロテオグリカンが伸展刺激に反応してアップレギュレーションされることがわかりました。TGF-β2 と VEGF も誘導され、パールカン転写産物およびタンパク質のアップレギュレーションに寄与している可能性があります。[73]オートクリン TGF-β シグナル伝達は、in vitro での内皮細胞の機械的ストレスの代償的結果であることが示されている。動脈圧を模倣する同様の細胞伸展メカニズムを使用したこの調査では、機械的ひずみに反応してパールカンの産生が増加することが示されました。これは、p38およびERKとの正のフィードバックループにおけるTGF-βオートクリンシグナル伝達に依存している。[74]この内皮細胞によるVSMC増殖抑制因子（すなわちヘパリン）の産生増加は、機械的ストレスが増殖を誘発するVSMCでは逆転する。[75]培養中のVSMC細胞の変形はパールカンの上方制御をもたらし、ヘパラン硫酸鎖の硫酸化が大幅に増加する。[76]これは、パールカンの発現がラットVSMCでe19を超えて一定であるというデータとは対照的ではなく、パールカンがVSMCに対して抗増殖の役割を果たすことを示唆している。この場合、特にヘパラン硫酸鎖の硫酸化の増加により、分子のシグナル伝達機能が作動する上方制御因子であると思われる。
臓器への化学的損傷は、細胞の遺伝的および機械的完全性だけでなく、組織の細胞外マトリックスにも影響を及ぼす可能性がある。肝細胞に対する化学的損傷の影響を調べるために、ウィスターラットを屠殺前に48時間四塩化炭素で処理した。CCl 4処理前は、パールカン染色は肝臓の胆管と洞様血管に限られていた。処理後、パールカン染色は壊死部位で強くなった。これは、損傷した組織を再生する試みとして肝臓の毛細血管化が増加したためである可能性がある。[77]マウスのアセトアミノフェン処理でも同様の所見が見られ、パールカンと他のマトリックス成分が肝臓の壊死病変で強く発現した。[78]
細胞培養における発現
2D プラスチック プレート上での細胞培養の in vitro 結果の妥当性に対する反論として最も多く挙げられるのは、環境が生物の細胞の環境を正確に反映していないというものです。この問題は、細胞の足場または環境としてさまざまな基質を使用する 3D 細胞培養の開発によって対処されています。このような設定では、ECM 遺伝子の発現が本来の発現プロファイルにさらに近づく可能性があります。培養細胞が成長する構造である 3D 足場は、他の細胞、つまり共培養、細胞の自然環境を模倣した合成ポリマー、またはマトリゲルなどの精製された ECM、およびこれら 3 つのコンポーネントの任意の混合物で構成できます。
皮膚の発達とケラチノサイトと間質の間の基底膜形成を研究するために、そのようなシステムが開発されました。[79]このシステムは、間質内の線維芽細胞（この場合は I 型コラーゲンゲル内の線維芽細胞）とゲルの上で増殖したケラチノサイト間の基底膜の発達を描写するために使用されます。パールカンの発現、したがって基底膜の成熟は、このシステムにおけるコラーゲン IV とラミニン γ1 鎖のニドゲン架橋に依存します。[80]この効果は、発達中の組織におけるヘミデスモソームの欠乏にもつながりました。別のシステムでは、無秩序な水和コラーゲン I ゲルを使用して、一次ヒト角膜線維芽細胞が最終的にゲルに侵入し、コラーゲン I 型とパールカン、およびいくつかの他の硫酸化マトリックス糖タンパク質からなるマトリックスを形成することが実証されました。これは、生体内の角膜線維芽細胞の発達プログラムと損傷に対する反応を模倣しています。[81]
3D 細胞培養システムを作成する長期的な目標の 1 つは、さまざまな病気の患者の代替として使用できる組織を設計することです。筋線維芽細胞をコラーゲン I 型に播種し、続いて内皮細胞を播種して作成された組織工学心臓弁では、ヘパラン硫酸プロテオグリカンの発現が確認されていますが、これらの組織ではシンデカンとパールカンの区別はされていません。[82]組織工学によって可能になる可能性のある別の手順は、角膜上皮形成術です。移植された組織は無傷のままでなければなりませんが、そのためには事前に形成された基底膜が必要です。コラーゲンゲルは、培養中の角膜上皮細胞による完全な基底膜の形成を促進しました。[83]
パールカンは、培養細胞を培養するための足場としても期待されています。ヒト唾液腺の管状細胞と腺房細胞は、パールカンタンパク質のドメインIVで繰り返される配列を含む生理活性ペプチド上でうまく増殖しました。これらの細胞は、培養中に、天然の腺やタイトジャンクションに見られるものと同様の腺房様構造と、完全な基底膜を再現します。[84]
疾患との関連
癌
パールカン抑制によりヌルマウスの腫瘍増殖および新生血管形成が大幅に抑制されるのに対し、パールカンヌル細胞をヌードマウスに注入すると、対照群と比較して腫瘍増殖の増強が観察される。癌の進行および病因は細胞外マトリックスの構成と密接に関連しており、パールカンおよびその他の ECM 分子の癌における役割は、多数の研究室で研究されている。基底膜は癌細胞の血管外漏出の最初の障害物であるため、このプロセスにおけるパールカンの機能は多岐にわたる。癌細胞株におけるパールカン発現の研究に使用されるモデル系の 1 つは、MeWo/70W 悪性黒色腫転移進行細胞株である。MeWo 細胞は、クローン変異体細胞株 70W よりも侵襲性が低いのが特徴である。ある研究室では 27 個の侵襲性悪性黒色腫におけるパールカン発現を研究し、27 個のサンプルのうち 26 個で、同じ患者の正常組織と比較してパールカン メッセージの大幅な増加が見られた。次に、研究者らは MeWo 細胞株と 70W 細胞株を用いて、試験管内でマトリゲルを介した細胞浸潤を刺激する神経栄養因子による処理中にパールカンの発現が変化するかどうかを調べた。より浸潤性の高い 70W 細胞は神経栄養因子による刺激の 10 分後にパールカンのメッセージを発現し始めたが、MeWo 細胞は処理の有無にかかわらず pln メッセージを生成しなかった。この研究では、パールカンの上方制御が、血管外漏出のプロセスに関与する必須タンパク質であるヘパラナーゼの上方制御よりも前に起こったという事実に特に注目した。[85] [86]
他の癌と同様に、卵巣癌では、疾患の進行に伴ってパールカンの発現が異なって現れる。浸潤性腺癌によって破れた卵巣基底膜ではパールカンの染色が失われるが、これは、基底膜が均質で他の正常組織と組成が非常に似ている正常卵巣や良性腫瘍の卵巣の基底膜でのパールカンの染色とは対照的である。[87]これは、骨盤リンパ節に転移した浸潤性子宮頸癌の影響を受けた基底膜でのパールカンの消失を示す他の結果と一致しており、ヘパラナーゼmRNA発現レベルの上昇と同様の子宮頸癌の浸潤との相関関係を考えると、驚くことではない。[88]対照的に、ラットに注入された不死化マウス上皮細胞株RT101の腫瘍形成は、マウス細胞によるパールカン発現に依存し、内因性ラットパールカンの存在には依存しなかった。アンチセンスによってノックダウンされたパールカンを持つRT101細胞は、このシステムでは腫瘍形成を示さなかったが、アンチセンスパールカンとマウスパールカンのドメインI、II、IIIをコードする組み換え構造体を発現する細胞は確かに腫瘍形成を示した。したがって、このシステムでは、パールカンの腫瘍細胞発現は腫瘍凝集に必要であると思われる。[89]良性腫瘍細胞および正常組織と比較した浸潤性腫瘍細胞によるGAG鎖またはコアタンパク質の修飾に関するさらなる研究は、癌の移動におけるパールカンの役割をよりよく理解するために有益であろう。
いくつかの研究室では、パールカン メッセージに対するアンチセンス コンストラクトを使用して、in vitro腫瘍細胞の血管新生を研究してきました。強力なプロモーターによって駆動される全長逆相補 cDNA をさまざまな細胞タイプにトランスフェクトして、パールカンの発現を排除します。結腸癌細胞におけるアンチセンスはパールカンの翻訳を阻害し、腫瘍の成長と血管新生を減少させます。 [90]同様の in vitro 増殖の減少は、アンチセンス パールカン mRNA を発現している NIH 3T3 細胞とヒト黒色腫細胞株で発生しました。[91]カポジ肉腫細胞株を用いた in vitro の調査結果では、アンチセンス コンストラクトのトランスフェクションによるパールカンの喪失により、この転移性の高い細胞タイプの増殖と移動が減少することが示されました。[92]これらの結果は、同じカポジ肉腫細胞株を用いた in vivo の結果とは対照的です。in vivo の結果では、パールカンの減少により血管新生が増加し、移動が促進され、腫瘍のグレードの上昇に関連することが示されています。[92]線維肉腫細胞株におけるパールカンのアンチセンスノックダウンは、in vitroおよびin vivoの両方で増殖および遊走の増加をもたらした。[93]生体内での腫瘍形成の増加に関するこれらの知見は、パールカンタンパク質のC末端が、現在エンドレペリンとして知られているエンドスタティックモジュールとして機能することを示すデータによって裏付けられている。[46] [47] [94]
パールカンの翻訳レベルを低下させるために、リボザイム構造が作成された。このリボザイムは、パールカンタンパク質のドメイン I をコードする配列を標的としていた。前立腺癌細胞株 C42B におけるパールカンの発現を最大 80% 減少させた。[95]これまでに議論された研究とは対照的に、これらの細胞を無胸腺マウスに注入すると、親細胞よりも小さな腫瘍が形成された。この結果の相違が浸潤にどのような意味を持つかは不明であるが、パールカンが間葉組織の細胞外マトリックスの一部であり、上皮間葉転換(EMT) を受けている細胞が EMT プログラミングの一環としてパールカンの発現をアップレギュレーションする可能性があることは事実である。
糖尿病と心血管疾患
パールカンのレベルは、糖尿病、動脈硬化症、関節炎など多くの病状で低下します。パールカンは、糸球体濾過バリアの維持に重要な役割を果たします。[96]糸球体基底膜におけるパールカンの減少は、糖尿病性アルブミン尿の発症において中心的な役割を果たします。パールカンの発現は多くの動脈硬化刺激によってダウンレギュレーションされるため、パールカンは動脈硬化症の保護的役割を果たすと考えられています。[97] [98]糖尿病と動脈硬化症は、一般的に関連のある症候群です。糖尿病関連死亡の80％は、何らかの形の動脈硬化性合併症を伴い、内皮基底膜は動脈硬化プロセスに関与していると考えられています。ヘパラン硫酸の合成は、糖尿病患者の動脈および動脈硬化性病変を発症している動脈で減少することが示されています。[99]
これらの病変でヘパラン硫酸がダウンレギュレーションされるメカニズムは、長い間不明であった。一説によると、循環中の高グルコースはパールカンへの GAG 鎖の付着を減少させる可能性があるが、GAG 鎖またはコアタンパク質の合成経路の変化は必ずしも起こらないという。ヒト大動脈内皮細胞を高グルコース培地で処理した後、分泌されたパールカンでは硫酸の取り込みが減少し、それに伴い GAG 鎖の全体的な取り込みも減少した。[100]この GAG 鎖の取り込みの減少につながるシグナル伝達経路は特定されていないが、この糖尿病関連高血糖モデルでは、タンパク質の全体的なグリコシル化が 30% 減少したことは、パールカン上の 3 つの HS 鎖のうちの 1 つが失われたことを意味している可能性があると示唆されている。また、糖尿病腎臓および高グルコースで処理した培養中の腎臓細胞では、コアタンパク質鎖の染色に変化がないまま細胞外 HS が同様に減少することが指摘されている。[101] [102]
アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈疾患やその他の心血管疾患の原因となることが最も多く、パールカンタンパク質の大きな凝集は、進行したアテローム性動脈硬化性プラークの症状です。VSMC は、この疾患におけるパールカンの産生細胞であるため、この疾患におけるパールカンの上方制御の手段を理解することに多くの研究が集中しています。循環する非エステル化脂肪酸 (糖尿病やアテローム性動脈硬化の症状) が VSMC によるパールカン発現に及ぼす影響を調べたところ、対照細胞と比較して発現に変化はありませんでした。これは、他の基底膜プロテオグリカンの発現が 2～10 倍増加したこととは対照的でした。[103]トロンビンは、アテローム性動脈硬化症や凝血促進に関連する別のマーカーで、培養されたヒト VSMC において、パールカンの産生を選択的に上方制御しますが、他のプロテオグリカンの産生は上方制御しません。[104]この効果はVSMCが合流に達したときにのみ見られ、合流前には見られないことが示唆されています。この概念は、パールカンはVSMCが発達中に増殖を停止した後にのみ生成されることを示した前述の研究に似ています。[35] [36]アテローム性動脈硬化経路の別のマーカーはアンジオテンシンIIであり、これも培養されたVSMCでパールカンの発現をアップレギュレーションします。[105]アテローム性動脈硬化症におけるパールカン発現の重要性を考えると、パールカン発現に基づく治療の可能性があり、研究は最終的にその方向に進む可能性があります。
遺伝性疾患
パールカンをコードするHSPG2遺伝子の変異は、分節性骨異形成症[6]、シルバーマン・ハンドメーカー型、 シュワルツ・ヤンペル症候群[9]を引き起こす。
インタラクション
パールカン は、
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)にある perlecan