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| エイリアス | CTSS、カテプシンS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 116845; MGI : 107341;ホモロジーン: 20867;ジーンカード：CTSS; OMA :CTSS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カテプシンSはヒトではCTSS遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]この遺伝子には代替ポリアデニル化シグナルを利用する転写変異体が存在する。[5]
カテプシン S は、システインカテプシンのペプチダーゼ C1 ファミリーのメンバーであり、抗原タンパク質をMHC クラス IIに提示するためのペプチドに分解する役割を果たすリソソーム システインプロテアーゼです。カテプシン S は、肺胞マクロファージ内で広い pH 範囲にわたってエラスターゼとして機能します。
関数
カテプシンSは、システインプロテアーゼのパパイン様プロテアーゼに属するリソソーム酵素です。抗原提示における役割は古くから認識されていましたが、現在ではカテプシンSは痒みや痛み、つまり痛覚にも関与していることが分かっています。痛覚活性は、カテプシンSがGタンパク質共役受容体ファミリーのプロテアーゼ活性化受容体2および4のメンバーを活性化することによりシグナル分子として機能することで生じます。[6]
カテプシン S は、マクロファージ、B リンパ球、樹状細胞、ミクログリアなどの抗原提示細胞によって発現されます。カテプシン S は一部の上皮細胞によって発現されます。その発現は、インターフェロン ガンマによる刺激を受けたヒト角化細胞で顕著に増加し、炎症誘発因子による刺激により乾癬 角化細胞でも発現が高まります。対照的に、胸腺皮質上皮細胞はカテプシン S を発現しません。
多くのリソソームプロテアーゼの最適 pH は酸性ですが、カテプシン S は例外です。この酵素は中性 pH で触媒活性を維持し、最適 pH は pH 値 6.0 から 7.5 の間です。多くのリソソームプロテアーゼは、安定性の問題によりリソソーム内に閉じ込められています。対照的に、カテプシン S は安定したままで、リソソームの外で生理学的役割を果たします。マクロファージやミクログリアなどの免疫細胞は、リポ多糖類、炎症性サイトカイン、好中球などの炎症性メディエーターに反応してカテプシン S を分泌します。in vitro では、カテプシン S は 3M 尿素の存在下である程度の酵素活性を維持します。カテプシン S は酵素前駆体として生成され、処理によって活性化されます。
カテプシン S の活性は、その内因性阻害剤であるシスタチン C によって厳密に制御されており、シスタチン C も抗原提示に役割を果たしています。シスタチン AとB は、シスタチン C に比べて活性が低いです。
カテプシン S の活性切断部位 -(-Val-Val-Arg-)- は、両側から少なくとも 2 つのアミノ酸で囲まれていると考えられます。
リソソームプロテアーゼはリソソーム内のタンパク質を最終的に分解しますが、カテプシン S は独自の生理学的役割を持っています。
抗原提示における役割
この酵素は抗原提示において重要な役割を果たします。主要組織適合遺伝子複合体クラス II 分子は、抗原提示免疫細胞の表面に提示するために小さなペプチド断片と相互作用します。カテプシン S は、抗原が複合体にロードされるのを防ぐ不変鎖または Ii 鎖の分解に関与します。この分解はリソソームで発生します。時系列的には、カテプシン S の作用は、アスパルチルプロテアーゼによる 2 回の切断の後に起こります。カテプシン S は Ii の残りの断片 (IiP1) を切断し、複合体と直接結合したままの CLIP と呼ばれる Ii の小さな部分を残します。
Ii のタンパク質分解は、CLIP の MHC II からの解離を促進し、複合体が選択された抗原をロードできるようにするため重要です。抗原をロードした後、MHC II 分子は細胞表面に移動します。したがって、カテプシン S の過剰発現は、Ii の早期分解、MHC II の不定期なロード、および自己免疫攻撃につながる可能性があると考えられます。逆に、カテプシン S の阻害は、Ii の分解と MHC II への抗原のロードの遅延、および細胞表面の MHC II 内の未切断 Li フラグメントの不適切な存在につながります。これにより、免疫応答が損なわれ、弱まります。たとえば、この種の MHC II は、T 細胞の増殖を誘導するのにあまり効率的ではありません。
マクロファージでは、カテプシン S はカテプシン Fに置き換えられます。
ECMの分解における役割
分泌されたカテプシン S は、いくつかの細胞外マトリックス(ECM) タンパク質を切断します。カテプシン S は、知られている中で最も強力なエラスターゼと考えられます。提案されているカテプシン S の基質のリストには、ラミニン、フィブロネクチンエラスチン、オステオカルシン、およびいくつかのコラーゲンが含まれます。また、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、および基底膜のプロテオグリカンも切断します。カテプシン S は、エラスチン溶解活性およびコラーゲン溶解活性により、血管透過性および血管新生に積極的な役割を果たします。たとえば、カテプシン S によるラミニン 5 の切断は、血管新生促進ペプチドの生成につながります。カテプシン S の発現は、腫瘍細胞によって分泌される炎症誘発因子によって引き起こされる可能性があります。
腫瘍形成において、カテプシン S は腫瘍の成長を促進します。
サイトカイン調節における役割
カテプシンSの発現と活性は、乾癬患者の皮膚でも上昇していることが示されています。カテプシンSが乾癬の病理を引き起こす決定的な役割を果たしているかどうかはまだ不明ですが、同じ研究で、カテプシンSが乾癬関連の炎症性サイトカインIL-36γを特に切断して活性化することが示されています[7]
痛覚
カテプシンSは、痒みや胃腸の痛みなどの痛覚に関与している。カテプシンSが痒みや痛みを引き起こすメカニズムは、このシステインプロテアーゼがプロテアーゼ活性化受容体2と4を活性化する能力と一致している。[8] [6]
カテプシンS阻害剤
カテプシンSの合成阻害剤は、関節リウマチを含む免疫疾患の数多くの前臨床研究に使用されました。現在、少なくとも1つが乾癬の臨床試験に使用されています。LHVS（モルホリン尿素-ロイシン-ホモフェニルアラニン-ビニルスルホン-フェニル）は、最も広範に研究されているカテプシンSの合成阻害剤です。LHVSのIC50は約5nMです。LHVSによるカテプシンSの阻害は、外傷性脳損傷後の神経保護作用があることが示されています。[9]市販の阻害剤のリストには、パエシロペプチン（アセチル-Leu-Val-CHO）などが含まれています。
臨床的意義
カテプシンSは、IV型星細胞腫（多形性神経膠芽腫）の患者にとって重要な予後因子であることが示されており、その阻害は生存期間を延長することが示されています。 [10]これは、システイン酵素が他のプロテアーゼと一緒に作用して脳の細胞外マトリックスを分解することができなくなるためです。そのため、腫瘍の拡散は停止します。科学者は、この酵素が心臓病と癌の両方に関連していることが示されており、死を予測する酵素であると発表したばかりです。（引用？）
参照
参考文献
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さらに読む
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