皮膚の免疫

皮膚免疫は、病原体による感染に抵抗する皮膚の特性です。感染に対する受動的な物理的バリアを提供することに加えて、皮膚には感染と積極的に戦うことができる自然免疫系と獲得免疫系の要素も含まれています。したがって、皮膚は感染に対して多層防御を提供します。

皮膚はバリア、つまり数層の細胞とそれに関連する腺でできた一種の鞘として機能します。皮膚は、侵入した病原体による攻撃を受けた組織で活性化される自然免疫系と適応免疫系の要素を含むさまざまな細胞を含む動的な器官です。感染後まもなく、表皮に存在する樹状細胞(ランゲルハンス細胞)によって免疫適応反応が誘発されます。樹状細胞は、抗原を捕捉、処理し、局所リンパ器官のT リンパ球に提示する役割を担っています。その結果、T リンパ球は皮膚リンパ球抗原 (CLA) 分子、つまりP セレクチン糖タンパク質リガンド 1の改変型を発現します。^[1]リンパ球は表皮に移動し、そこでメモリー T 細胞として存在し、活性化されて炎症反応を引き起こします。これらのメカニズムの調節不全は、皮膚の炎症性疾患に関連しています。 ^[2]

皮膚の体液性成分と細胞性成分の一部は、血管リンパを通って循環系に入ります。この循環網は、皮膚の特定の部位とリンパ節や全身組織内にあるリンパ細胞との間の直接的な伝達経路として、非常に重要な役割を果たします。表皮抗原は、皮膚のいくつかの細胞と結合しています。その中には、APC、抗原提示細胞（ランゲルハンス細胞、樹状細胞、皮膚細胞）があります。これらは抗原を捕捉して処理し、 MHC-IIと関連して表面に提示します。ケラチノサイトは、ランゲルハンス細胞に作用するTNFαとIL-1 を産生して、組織適合性複合体の発現とサイトカイン分泌の増加を引き起こします。さらに、皮膚からリンパ節の傍皮質領域へのリンパ節の移動を引き起こします。そこに到達すると、これらの細胞はリンパ球Tに必要な刺激を与えることができ、リンパ球Tは増殖して皮膚受容体を発現し、炎症を起こした皮膚の真皮微小血管内皮細胞の蓄積を促進するさまざまな化学誘引物質を発現して最終的に皮膚組織に入ります。活性化リンパ球が到着すると、抗原と接触し、増殖してエフェクター機能を発達させ、病原体を中和または排除します。ランゲルハンス細胞は、皮膚を介したリンパ球の細胞性免疫応答の開始を促進し、許可し、末梢血からリクルートされます。抗原提示は末梢リンパ組織で発生する可能性があります。^[3]

ランゲルハンス細胞は活性化されるとすぐにリンパ節に移動し、そこで皮質傍に集積し、リンパ管を介して皮膚の抗原をリンパ節に提示します。ランゲルハンス細胞はナイーブTリンパ球の大規模な増殖を誘導し、免疫応答の免疫刺激段階に参加し、リンパ球をTヘルパー細胞に変換します。最近、ランゲルハンス細胞は、細胞傷害性LTからの応答とサイトカインの産生などのエフェクター機能を誘導できるMHC-Iに関連する抗原ペプチドを発現できることが示されました。 ^[3]

皮膚微生物叢は組織の恒常性と局所免疫に重要な役割を果たしている。^{[4] [5] [6] [7]} 皮膚微生物群集は非常に多様であり、時間の経過とともに、または環境の課題に応じて再構築される可能性がある。^{[8] [9] [10]}

2005年頃から、科学界はヒトマイクロバイオームの概念を徹底的に開発し^{[11] [12]}、健康と病気におけるマイクロバイオームとヒトの生理機能との関係を確立するための体系的な研究を開始しました。^[13]私たちは^{[誰が？ ]}腸内細菌叢が全身レベルで宿主免疫の調節に役立つことを理解し始めました。^{[14] [15]}しかし、腸内細菌叢は皮膚免疫に大きな影響を与えず、代わりに、Naikらによって得られた結果によると、皮膚免疫は皮膚微生物叢によって調節されます。^[5] 再構成された腸内細菌叢を持つ無菌（GF）マウスの免疫学的変化を分析すると、特定病原体フリー（SPF）マウスの胃腸管で観察されるレベルまでIl-17AおよびIFN-γレベルが回復したことが示されましたが、腸内細菌叢の回復は皮膚免疫に影響を与えませんでした。 GF マウスと SPF マウスを比較すると、皮膚の IFN-γ および IL-17A の産生が減少していることが示されました。皮膚微生物叢の欠如による機能的影響を評価するために、Leishmania major を皮内に導入し、病変を評価しました。GF マウスの L. major 病変は SPF マウスよりも大幅に小さく、重症度も低かったものの、感染後の寄生虫数は GF マウスの方が大幅に多かったです。これらの結果は、GF マウスは SPF マウスと比較して感染に対する反応能力が低下していることを明確に示しています。最後に、GF マウスとS. epidermidisの単独共生により、皮膚の場合、IL-1 が媒介する免疫機能が明らかに回復し、これが IL-17A および IFN-γ レベルの回復の鍵となります。このように、皮膚の常在菌は、局所の炎症環境に応じて IL-1 シグナル伝達を強化し、反応を増幅することで効果を発揮します。 IL-1は乾癬やその他の皮膚疾患の病因と病理に関与していることが示唆されているため^[16] 、皮膚常在菌が皮膚病変の重要な促進因子および増幅因子である可能性が高い。

最近の研究では、微生物叢の特定の成分やその代謝物が、正常および/または病的条件下で、さまざまなT細胞サブセットの活性化と増殖を選択的に促進することが実証されています。 ^[17]たとえば、表皮ブドウ球菌の定着は、表皮に存在するIL-17A + CD8 + T細胞の増殖を促進するなど、多様な効果をもたらす可能性があります。これにより、病原体の侵入が制限され、IL-17依存的に自然免疫バリアが改善されます。米国の研究者が主導した調査によると、皮膚常在性CD11b +樹状細胞は、 IL-1を産生する能力を介してIL-17A + CD8 + T細胞の増殖を刺激する常在細菌と相互作用した後、特定の反応を調整するものです。この活性化メカニズムは常在細菌に特異的であり、明らかに適応免疫システムに属します。しかし、カンジダアルビカンスをノバイオティックマウスに投与した後、自然免疫防御が著しく改善されることが示された。実際、ノバイオティックマウスとS.エピデルミディスの単独共生は、カンジダアルビカンスに対する自然防御を大幅に改善する。この場合、自然免疫と適応システムの接続は、殺菌反応を誘発し、好中球の強力な走化性因子として知られているアラーミンS100A8とS100A9の産生によって促進される。^[18]

検査した細菌の大部分は皮膚T細胞の数を増加させた。T細胞と特定の微生物叢成分との相互作用は、皮膚免疫系と微生物叢が侵襲性病原体に対する異種防御を提供し、化学信号の使用を通じてバリア免疫を調整するという進化の結果である可能性がある。これは、皮膚免疫系が特定の共生菌によって迅速かつ特異的に再構築される非常に動的な環境であることを示しています。^[18]

最後に、微生物叢の相互作用と皮膚 T 細胞を研究することで、さまざまな病気の原因や治療法の発見に役立ちます。微生物叢は人それぞれ異なるため、パーソナライズ医療のためのツールの開発が進むことは、間違いなくこの目標達成に役立つでしょう。