本質的に無秩序なタンパク質

分子生物学において、本質的に無秩序なタンパク質（IDP）は、固定されたまたは秩序だった三次元構造を欠いているタンパク質であり、^[2]^[3]^{[4]通常は他のタンパク質や}RNAなどの高分子相互作用パートナーが存在しない。IDPは完全に無構造のものから部分的に構造化されたものまでさまざまであり、ランダムコイル、モルテングロビュールのような凝集体、または大きなマルチドメインタンパク質内の柔軟なリンカーが含まれる。IDPは、球状タンパク質、繊維状タンパク質、膜タンパク質とともに、別のクラスのタンパク質と見なされることもある。^[5]

IDP は非常に大きく機能的に重要なクラスのタンパク質であり、その発見により、タンパク質の 3 次元構造が生物学的機能を果たすために固定されなければならないという考えが否定されました。たとえば、IDP は、非常に協力的で動的な弱い多価相互作用に関与することが確認されており、 DNA 制御と細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしています。^[6]^{[7]多くの IDP は、他の高分子に結合した後、固定された 3 次元構造をとることもできます。全体として、IDP は構造化タンパク質とは多くの点で異なり、独特の機能、構造、}配列、相互作用、進化、制御を持つ傾向があります。^[8]

歴史

1930年代から1950年代にかけて、タンパク質結晶構造解析によって最初のタンパク質構造が解明されました。これらの初期の構造から、タンパク質の生物学的機能を媒介するには、一般に固定された3次元構造が必要であることが示唆されました。これらの出版物は、タンパク質のアミノ酸配列が構造を決定し、それが機能を決定するという分子生物学のセントラルドグマを固めました。1950年に、カルシュは「構成適応性」についてこの仮定に反する記事を書きました。彼は、タンパク質は同じエネルギーレベルで複数の構成を持ち、他の基質に結合するときにそのうちの1つを選択できると確信していました。1960年代には、レビンタールのパラドックスによって、長いポリペプチドの体系的な構造探索では、生物学的に関連する時間スケール（つまり、マイクロ秒から数分）で単一の折り畳まれたタンパク質構造が得られる可能性は低いことが示唆されました。興味深いことに、多くの（小さな）タンパク質またはタンパク質ドメインでは、比較的迅速かつ効率的なリフォールディングがin vitroで観察されています。 1973年のアンフィンセンの教義に述べられているように、これらのタンパク質の固定された3D構造は、その一次構造（アミノ酸配列）に独自にコード化されており、さまざまな（ほぼ）生理学的条件下で運動学的にアクセス可能で安定しており、したがって、そのような「秩序だった」タンパク質の本来の状態と見なすことができます。^[10]

しかし、その後の数十年間、多くの大きなタンパク質領域は X 線データセットで割り当てることができず、電子密度マップで平均化される複数の位置を占めていることが示されました。結晶格子に対する固定された固有の位置がないため、これらの領域は「無秩序」であることが示唆されました。タンパク質の核磁気共鳴分光法でも、多くの解明された構造集合体で大きな柔軟なリンカーと末端が存在することが示されました。

2001年、ダンカーは、新たに発見された情報が50年間無視されていたのではないかと疑問を呈した^{[11]が、2000年代にはより定量的な分析が可能になった}^[12]。 2010年代には、IDPがα-シヌクレインやタウなどの疾患関連タンパク質に共通していることが明らかになった^[13]。

豊富

現在では、タンパク質は類似した構造の集合体として存在し、一部の領域は他の領域よりも制約が強いと考えられています。IDPはこの柔軟性のスペクトルの極端な端を占めており、局所的な構造傾向が強いタンパク質や柔軟なマルチドメインアセンブリが含まれます。^[14]^[15]

内因性無秩序は、クロマチンと転写を制御するタンパク質の間で特に高く、^[16]バイオインフォマティクス予測では、タンパク質データベースの既知の構造よりもゲノムとプロテオームでより一般的であることが示されています。DISOPRED2予測に基づくと、長い（> 30残基）無秩序セグメントは、古細菌の2.0％、真正細菌の4.2％、真核生物の33.0％のタンパク質に発生し、^[12]特定の疾患関連タンパク質も含まれます。^[13]

生物学的役割

タンパク質の非常に動的な無秩序領域は、アロステリック制御や酵素触媒などの機能的に重要な現象に関連付けられています。^[14]^{[15]多くの無秩序タンパク質は、}翻訳後修飾によって制御される受容体との結合親和性を持っているため、無秩序タンパク質の柔軟性が、修飾酵素とその受容体の結合に異なる構造要件を促進することが提案されています。^{[17]内因性無秩序は、細胞シグナル伝達と転写、}^[16]およびクロマチンリモデリング機能に関与するタンパク質に特に豊富です。 ^[18]^[19]最近新たに生まれた遺伝子は、より高い無秩序性を持つ傾向があります。^[20]^[21]動物では、高無秩序の遺伝子は進化の過程でより高い割合で失われます。^[22]

フレキシブルリンカー

無秩序な領域は、ドメインを接続する柔軟なリンカーまたはループとしてよく見られます。リンカー配列の長さは大きく異なりますが、通常は極性の非荷電アミノ酸が豊富です。柔軟なリンカーにより、接続ドメインは自由にねじれたり回転したりして、タンパク質ドメインダイナミクスを介して結合パートナーをリクルートすることができます。また、結合パートナーは長距離アロステリーによって大規模な構造変化を誘発することができます。^[14]^[2] FKBP25の2つのドメインを接続するFBP25の柔軟なリンカーは、FKBP25とDNAの結合に重要です。^[23]

線状のモチーフ

線状モチーフは、タンパク質の短い無秩序なセグメントであり、他のタンパク質または他の生体分子（RNA、DNA、糖など）との機能的相互作用を媒介します。^[16]線状モチーフの役割の多くは、細胞の形状の制御、個々のタンパク質の細胞内局在、およびタンパク質の代謝回転の制御など、細胞の調節に関連しています。多くの場合、リン酸化などの翻訳後修飾により、特定の相互作用に対する個々の線状モチーフの親和性が調整されます（数桁変わることも珍しくありません）。比較的急速な進化と、新しい（低親和性）インターフェースを確立するための構造的制約が比較的少ないため、線状モチーフを検出することは特に困難ですが、その広範な生物学的役割と、多くのウイルスが線状モチーフを模倣/乗っ取って感染細胞を効率的に再コード化するという事実は、この非常に困難で刺激的なトピックの研究がタイムリーに緊急であることを強調しています。

事前に構造化されたモチーフ

球状タンパク質とは異なり、IDP には空間的に配置された活性ポケットがありません。興味深いことに、NMR による詳細な構造特性評価を受けた標的に結合していない IDP の 80% (約 4 ダース) は、標的認識のために準備された一時的な二次構造要素である PresMos (事前構造化モチーフ) ^[24]と呼ばれる線状モチーフを持っています。いくつかのケースでは、これらの一時的な構造が標的に結合すると、ヘリックスなどの完全で安定した二次構造になることが実証されています。したがって、PresMos は IDP の推定活性部位です。

折り畳みと綴じを連動

多くの非構造化タンパク質は、標的に結合すると、より秩序だった状態へと遷移する（例えば、分子認識特性（MoRF）^[25]）。折り畳みと結合の結合は、相互作用する残基がわずかしか関与しない局所的なものである場合もあれば、タンパク質ドメイン全体が関与する場合もある。折り畳みと結合の結合により、完全に構造化されたタンパク質がはるかに大きい場合にのみ可能な、大きな表面積を埋めることができることが最近示された。^[26]さらに、特定の無秩序な領域は、小分子結合、DNA/RNA結合、イオン相互作用などの分子認識時に秩序だった構造に切り替えることで、特定の生物学的機能を制御する「分子スイッチ」として機能する可能性がある。^[27]

無秩序なタンパク質が結合し、機能を発揮する能力は、安定性が必須条件ではないことを示している。多くの短い機能部位、例えば短い線状モチーフは無秩序なタンパク質に過剰に存在している。無秩序なタンパク質と短い線状モチーフは、ヘンドラウイルス、HCV、HIV-1、ヒトパピローマウイルスなどの多くのRNAウイルスに特に豊富である。これにより、このようなウイルスは、多数の宿主細胞タンパク質との結合と操作を容易にすることで、情報的に限られたゲノムを克服することができる。^[28]^[29]

結合状態の無秩序（ファジー複合体）

本質的に無秩序なタンパク質は、他のタンパク質に特異的に結合した場合でも、構造の自由度を保持できます。結合状態の構造無秩序性は、静的または動的です。ファジー複合体では、構造の多様性が機能に必要であり、結合した無秩序領域の操作により活性が変わります。複合体の構造アンサンブルは、翻訳後修飾またはタンパク質相互作用によって調整されます。^[30] DNA結合タンパク質の特異性は、選択的スプライシングによって変化するファジー領域の長さに依存することがよくあります。^[31]一部のファジー複合体は高い結合親和性を示す場合がありますが、^[32]他の研究では、同じシステムで異なる濃度モードで異なる親和性値を示しました。^[33]

構造的側面

本質的に無秩序なタンパク質は、細胞の状態に応じて生体内でさまざまな構造に適応し、構造的または立体配座的な集合体を形成します。^[34]^[35]

したがって、その構造は機能と密接に関連しています。ただし、天然の状態で完全に無秩序なタンパク質はごくわずかです。無秩序は、他の点では適切に構造化されたタンパク質内の本質的に無秩序な領域 (IDR) に主に見られます。したがって、本質的に無秩序なタンパク質 (IDP) という用語には、IDR を含むタンパク質と完全に無秩序なタンパク質が含まれます。

タンパク質の無秩序性の有無と種類は、そのアミノ酸配列にコード化されている。^[2]一般に、IDP はかさばる疎水性アミノ酸の含有量が少なく、極性および荷電アミノ酸の割合が高いという特徴があり、通常、疎水性が低いと言われる。^[34]この特性は、水との良好な相互作用につながる。さらに、正味電荷が高いと、等しく荷電した残基から生じる静電反発のため、無秩序性が促進される。^[35]したがって、無秩序な配列は、疎水性コアを十分に埋めることができず、安定した球状タンパク質に折り畳むことができない。場合によっては、無秩序な配列内の疎水性クラスターが、連動した折り畳みと結合を受ける領域を特定するための手がかりとなる（生物学的役割を参照）。多くの無秩序なタンパク質は、規則的な二次構造を持たない領域を明らかにする。これらの領域は、構造化されたループと比較して、柔軟であると言える。後者は剛性で、ラマチャンドラン角の 1 セットのみを含むが、IDP には複数のセットの角が含まれる。^[35]柔軟性という用語は、構造化されたタンパク質にも使用されますが、無秩序なタンパク質の文脈では異なる現象を表します。構造化されたタンパク質の柔軟性は平衡状態に結びついていますが、IDPではそうではありません。^{[35]多くの無秩序なタンパク質は、}低複雑性の配列、つまりいくつかの残基が過剰に表現された配列も示します。低複雑性の配列は無秩序を強く示していますが、その逆は必ずしも当てはまりません。つまり、すべての無秩序なタンパク質が低複雑性の配列を持つわけではありません。無秩序なタンパク質は、予測される二次構造の含有量が低いです。

これらのタンパク質の無秩序な性質のため、そのダイナミクスにおけるコンフォメーションパターンを探索するためのトポロジカルアプローチが開発されてきました。たとえば、回路トポロジーは、無秩序なタンパク質ドメインのダイナミクスを追跡するために適用されています。^[36]トポロジカルアプローチを採用することで、モチーフをそのトポロジカルな構築と形成のタイムスケールに従って分類することができます。

実験的検証

IDP は、いくつかの状況で検証できます。IDP の実験的検証のほとんどのアプローチは、抽出または精製されたタンパク質に限定されていますが、いくつかの新しい実験戦略は、無傷の生細胞内での IDP の生体内構造と構造変化を調査し、生体内 と試験管内でのIDP の動態を体系的に比較することを目的としています。

生体内アプローチ

生体内での内因性疾患の持続性に関する最初の直接的な証拠は、精製されたIDPの電気穿孔と細胞を完全な状態に戻すことによる細胞内NMRによって達成されました。^[37]

ビオチン「ペインティング」を使用することで、IDR予測のより大規模な生体内検証が可能になりました。^[38]^[39]

試験管内アプローチ

本質的に折り畳まれていないタンパク質は、精製されると、さまざまな実験方法で識別できます。タンパク質の無秩序な領域に関する情報を得るための主な方法は、NMR 分光法です。X線結晶構造解析研究における電子密度の欠如も、無秩序の兆候である可能性があります。

折り畳まれたタンパク質は、密度が高く（部分比容積は0.72～0.74 mL/g）、それに比例して回転半径が小さい。そのため、折り畳まれていないタンパク質は、分子のサイズ、密度、流体力学的抵抗に敏感な方法、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、分析超遠心分離、小角X線散乱（SAXS）、拡散定数の測定によって検出できる。折り畳まれていないタンパク質は、遠紫外線（170～250 nm）円二色性（特に約200 nmで顕著な最小値）または赤外分光法で評価されるように、二次構造がないことも特徴である。折り畳まれていないタンパク質は、溶媒にさらされた露出したバックボーンペプチド基も有するため、プロテアーゼによって容易に切断され、急速な水素-重水素交換を受け、 NMRで測定すると1Hアミド化学シフトの分散が小さい（<1 ppm ）（折り畳まれたタンパク質は、典型的にはアミドプロトンで5 ppmほどの分散を示す。）最近、高速並列プロテオリシス（FASTpp）などの新しい方法が導入され、精製を必要とせずに折り畳まれた/無秩序な分率を決定できるようになった。^[40]^[41]ミスセンス変異の安定性、タンパク質パートナーの結合、（自己）重合誘導による（例えば）コイルドコイルの折り畳みの微妙な違いも、トロポミオシン-トロポニンタンパク質相互作用を用いて最近実証されたように、FASTppを使用して検出することができる。^[42]完全に構造化されていないタンパク質領域は、短い消化時間と低いプロテアーゼ濃度を用いたタンパク質分解に対する過感受性によって実験的に検証することができる。^[43]

IDP の構造とダイナミクスを研究するためのバルク法には、集合体の形状情報を得るためのSAXS 、原子集合体の改良のためのNMR 、分子相互作用と構造変化を視覚化する蛍光、本来は硬いタンパク質結晶内で可動性の高い領域を強調する X 線結晶構造解析、タンパク質の固定度の低い部分を明らかにするクライオ電子顕微鏡法、IDP のサイズ分布や凝集速度を監視するための光散乱、IDP の二次構造を監視するための NMR 化学シフトと円二色性などがあります。

IDPを研究するための単分子法には、IDPの立体配座の柔軟性と構造転移の速度論を研究するためのspFRET ^[44] 、 IDPの集団とそのオリゴマーまたは凝集体に対する高解像度の洞察のための光ピンセット[ ^45] 、 IDPの全体的な形状分布を明らかにするためのナノポア^[46]、低力で長時間の構造転移を研究するための磁気ピンセット^{[47] 、IDPの時空間柔軟性を直接視覚化する高速}AFM ^[48]などがあります。

障害注釈

内因性疾患は、実験情報から注釈を付けることや、専用のソフトウェアで予測することができます。疾患予測アルゴリズムは、一次配列の構成、タンパク質 X 線データセット内の未割り当てセグメントとの類似性、NMR 研究の柔軟な領域、およびアミノ酸の物理化学的特性に基づいて、内因性疾患 (ID) の傾向を高い精度 (約 80%) で予測できます。

障害データベース

タンパク質配列に固有の不規則性情報を注釈するデータベースが確立されています。DisProt データベースには、実験的に不規則性があると判断された、手動でキュレーションされたタンパク質セグメントのコレクションが含まれています。MobiDBは、実験的にキュレーションされた不規則性注釈 (DisProt など) と、X 線結晶構造の欠落残基および NMR 構造の柔軟な領域から得られたデータを組み合わせたデータベースです。

配列によるIDPの予測

無秩序なタンパク質と秩序のあるタンパク質を区別することは、無秩序の予測に不可欠です。IDP と非 IDP を区別する要因を見つけるための最初のステップの 1 つは、アミノ酸組成内の偏りを特定することです。次の親水性で荷電したアミノ酸 A、R、G、Q、S、P、E、K は無秩序を促進するアミノ酸として特徴付けられ、秩序を促進するアミノ酸 W、C、F、I、Y、V、L、N は疎水性で荷電していません。残りのアミノ酸 H、M、T、D は曖昧で、秩序のある領域と構造化されていない領域の両方に見られます。^[2]最近の分析では、無秩序な領域を形成する傾向によってアミノ酸を次のようにランク付けしました（秩序を促進するものから無秩序を促進するものへ）。W、F、Y、I、M、L、V、N、C、T、A、G、R、D、H、Q、K、S、E、P。^[49]このリストからわかるように、小さくて荷電した親水性の残基は無秩序を促進することが多く、大きくて疎水性の残基は秩序を促進します。

この情報は、ほとんどの配列ベースの予測子の基礎となる。二次構造がほとんどまたは全くない領域（NORS（NO Regular Secondary Structure）領域とも呼ばれる）^[50]や低複雑性領域は簡単に検出できる。しかし、すべての無秩序なタンパク質がこのような低複雑性配列を含むわけではない。

予測方法

生化学的方法から無秩序領域を決定することは、非常にコストがかかり、時間がかかります。IDPの可変性のため、その構造の特定の側面しか検出できないため、完全な特性評価には多数の異なる方法と実験が必要になります。これにより、IDP決定の費用がさらに増加します。この障害を克服するために、タンパク質の構造と機能を予測するためのコンピューターベースの方法が作成されます。予測によって知識を導き出すことは、バイオインフォマティクスの主な目標の1つです。IDP機能の予測子も開発されていますが、主に線状モチーフ部位などの構造情報を使用します。^[4]^{[51] IDP構造を予測するためのさまざまなアプローチがあり、}ニューラルネットワークやマトリックス計算など、さまざまな構造的および/または生物物理学的特性に基づいています。

多くの計算方法は、タンパク質が無秩序であるかどうかを予測するために配列情報を利用します。^[52]そのようなソフトウェアの注目すべき例としては、IUPREDやDisopredがあります。異なる方法では、無秩序の定義が異なる場合があります。メタ予測子は、異なる主要な予測子を組み合わせて、より有能で正確な予測子を作成するという新しい概念を示しています。

無秩序なタンパク質を予測するさまざまなアプローチのため、それらの相対的な精度を推定するのはかなり困難です。たとえば、ニューラルネットワークは、多くの場合、さまざまなデータセットでトレーニングされます。無秩序な予測カテゴリは、2 年に 1 度のCASP実験の一部であり、3D 構造が欠落している領域 ( PDB ファイルでは REMARK465、X 線構造の電子密度が欠落している領域としてマークされている) を見つける精度に応じて方法をテストするように設計されています。

障害と病気

本質的に非構造化タンパク質は、多くの疾患に関与している。^{[13]誤って}折り畳まれたタンパク質の凝集は、それらのタンパク質がランダムに互いに結合し始め、癌や心血管疾患につながる可能性があるため、多くのシヌクレイン病および毒性の原因である。したがって、生物の生涯にわたって何百万ものタンパク質のコピーが作られるため、誤った折り畳みが自然に発生する可能性がある。本質的に非構造化タンパク質であるα-シヌクレインの凝集が原因と考えられている。このタンパク質の構造的柔軟性と細胞内での変更に対する感受性が、誤った折り畳みと凝集につながる。遺伝、酸化ストレス、ニトロ化ストレス、ならびにミトコンドリア障害は、非構造化α-シヌクレインタンパク質の構造的柔軟性および関連する疾患メカニズムに影響を与える。^[53]多くの主要な腫瘍抑制因子は、例えばp53やBRCA1など、大きな本質的に非構造化領域を持っている。これらのタンパク質領域は、多くの相互作用を媒介する役割を担っています。細胞本来の防御機構をモデルとして、有害な基質をブロックして阻害し、病気に対抗する薬剤を開発することができます。^[54]

コンピュータシミュレーション

*トリパノソーマ・ブルーセイ*由来グルタレドキシン1のMDシミュレーション。球状のチオレドキシンフォールドは青で、無秩序なNテールは緑で示されています。MD結果によると、無秩序なテールは結合ポケットのダイナミクスを調節している可能性があります。^[55]

構造の不均一性が高いため、得られる NMR/SAXS 実験パラメータは、非常に多様で無秩序な多数の状態 (無秩序状態の集合) の平均になります。したがって、これらの実験パラメータの構造的意味を理解するには、コンピューターシミュレーションによってこれらの集合を正確に表現する必要があります。全原子分子動力学シミュレーションをこの目的に使用できますが、無秩序なタンパク質を表現する現在の力場の精度によってその使用は制限されます。ただし、無秩序なタンパク質の利用可能な NMR データを使用して力場パラメータを最適化することにより、無秩序なタンパク質を研究するために明示的に開発された力場がいくつかあります。(例として、CHARMM 22*、CHARMM 32、^[56] Amber ff03* など)

実験パラメータによって制限されたMDシミュレーション（制限MD）も、無秩序なタンパク質の特性評価に使用されている。^[57]^[58]^[59]原理的には、MDシミュレーション（正確な力場を使用）を十分に長く実行すれば、コンフォメーション空間全体をサンプリングすることができる。構造の不均一性が非常に高いため、この目的のために実行する必要がある時間スケールは非常に大きく、計算能力によって制限される。しかし、加速MDシミュレーション、^[60] レプリカ交換シミュレーション、^{[61]などの他の計算技術は、無秩序なタンパク質の特性評価に非常に効果的である。}

^[62] メタダイナミクス、^[63]^[64] マルチカノニカルMDシミュレーション、^[65]または暗黙的および明示的溶媒を用いた粗視化表現を使用する方法^[66]^[67]^[68] は、より短い時間スケールでより広いコンフォメーション空間をサンプリングするために使用されてきた。

さらに、遺伝子とそれぞれの染色体バンドのGC含有量の定量分析に基づく研究など、IDPを分析するためのさまざまなプロトコルと方法が、機能的なIDPセグメントを理解するために使用されてきた。^[69]^[70]

参照

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外部リンク

プロテオペディアの本質的に無秩序なタンパク質
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