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| エイリアス | STAT5A、MGF、STAT5、シグナル伝達および転写活性化因子5A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601511; MGI : 103036;ホモロジーン: 20680;ジーンカード：STAT5A; OMA :STAT5A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シグナル伝達および転写活性化因子5Aは、ヒトではSTAT5A遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] STAT5A相同遺伝子[7]は、完全なゲノムデータが利用可能ないくつかの胎盤で同定されている。
構造
STAT5a は、 STATファミリーの他のメンバーと同じ 6 つの機能ドメインを共有しています。C 末端ドメインに固有の 20 個のアミノ酸が含まれており、相同遺伝子であるSTAT5bと 96% 類似しています。6 つの機能ドメインとそれに対応するアミノ酸の位置は次のとおりです。
- N末端ドメイン（aa1-144）：四量体を形成するための安定化相互作用
- コイルドコイルドメイン（aa145-330）：シャペロンと相互作用し、転写制御のためのタンパク質間相互作用を促進する
- DNA結合ドメイン（aa331-496）：コンセンサスγインターフェロン活性化配列（GAS）への結合を可能にする
- リンカードメイン（aa497-592）：DNA結合を安定化する
- Srcホモロジー2ドメイン（aa593-685）：リン酸化チロシン残基を介して受容体特異的リクルートメントとSTAT二量体形成を媒介する
- 転写活性化ドメイン（aa702-794）：重要な共活性化因子と相互作用する
6つの機能ドメインに加えて、特定のアミノ酸がSTAT5a機能の重要なメディエーターとして特定されています。チロシン694のリン酸化とスレオニン92のグリコシル化はSTAT5aの活性に重要です。セリン710のフェニルアラニンへの変異は恒常的な活性化をもたらします。[8] [9]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、転写因子のSTATファミリーのメンバーです。サイトカインと成長因子に反応して、STATファミリーのメンバーは受容体関連キナーゼによってリン酸化され、その後ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成して細胞核に移行し、そこで転写活性化因子として作用します。このタンパク質は、IL2、IL3、IL7 GM-CSF、エリスロポエチン、トロンボポエチン、およびさまざまな成長ホルモンなど、多くの細胞リガンドの反応によって活性化され、媒介します。TEL/JAK2遺伝子融合に関連する骨髄腫およびリンパ腫におけるこのタンパク質の活性化は、細胞刺激とは無関係であり、腫瘍形成に必須であることが示されています。この遺伝子のマウス対応物は、BCL2L1/BCL-X(L)の発現を誘導することがわかっており、これは細胞内でこの遺伝子が抗アポトーシス機能を持つことを示唆しています。[10]また、プロラクチンシグナルを乳タンパク質遺伝子に伝達し、乳腺の発達に必要です。[11]
STAT5aと癌
多くの研究で、白血病、乳がん、大腸がん、頭頸部がん、前立腺がんにおけるSTAT5aの重要な役割が示唆されている。[8] [11] [12] [13]最近まで、これらのがんにおけるSTAT5aの独自の特徴と機能はSTAT5bと区別されておらず、それらの異なる挙動についてさらに研究する必要がある。免疫細胞の発達に不可欠な役割を果たすため、STAT5aは免疫監視を弱めることで腫瘍の発達に寄与する可能性がある。[11]
STAT5aの発現は前立腺がんや乳がんにおいて綿密に研究されており、最近になってようやく大腸がんや頭頸部がんでも有望性が示されました。リン酸化されていない、または不活性なSTAT5aは大腸がんにおける腫瘍の増殖を抑制する可能性があり、前癌病変および腫瘍病変における活性STAT5aの発現は口腔扁平上皮がんの予後マーカーとしての可能性を示しています。[11] [14]
前立腺がん
STAT5aは統合された前立腺上皮構造の維持に関与しており、細胞の生存と腫瘍の成長に重要であることが示されています。STAT5a/bは前立腺癌細胞で持続的に活性であり、STAT5a/bの阻害は大規模なアポトーシス死をもたらしますが、STAT5aの特定の役割と活性の分布は依然としてほとんどわかっていません。[8]プロラクチンは正常および悪性前立腺上皮の両方でJAK2-STAT5a/b経路を活性化することが知られていますが、この場合もSTAT5aの特定の活性は不明です。[9]
乳癌
正常組織では、STAT5a は乳腺におけるプロラクチンの効果を媒介します。乳がんでは、STAT5a シグナル伝達は腫瘍の分化を維持し、病気の進行を抑制するために重要です。研究では当初、マウスモデルにおける STAT5a の高発現と腫瘍の分化の間に相関関係が示されましたが、ヒト乳がん組織の組織病理学的分析では異なる傾向が示されました。STAT5a の核レベルが低いと、STAT5b 発現とは無関係に、好ましくない臨床結果やがんの進行と関連していることが示されました。STAT5a の高値は浸潤と転移の抑制因子であり、したがって良好な臨床結果の指標であると示唆されました。これらの傾向のため、抗エストロゲン治療などの治療に対する反応の予測因子として提案されています。[12] [15]
治療アプローチ
STAT5aの特定の活性は広範囲に研究されていないため、ほとんどの潜在的な治療法はSTAT5a/bを標的とすることを目指しています。これまでのところ、STAT5aに特有の潜在的な治療効果が報告されているのは、大腸がんのみです。STAT5aを単独で阻害しても大腸がん細胞には影響しませんが、シスプラチンなどの化学療法と組み合わせると、がん細胞の薬剤に対する化学感受性を高めることができます。[13]治療計画は現在、STAT5a/bに焦点を当てており、 JAK2-STAT5経路のさまざまなメディエーターを標的にして阻害しています。[8]
インタラクション
STAT5A は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000004043 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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