カテコールアミン研究の歴史

カテコールアミンは、内因性物質であるドーパミン、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）、アドレナリン（エピネフリン）と、抗徐脈薬であるイソプレナリンなどの多数の人工合成化合物で構成される神経伝達物質のグループです。 ^{[1]これらの研究は、}生理学、生化学、薬理学の歴史において重要な章を構成しています。アドレナリンは、ホルモンという言葉が作られる以前に、内分泌腺から抽出され、純粋な形で得られた最初のホルモンでした。 ^[2]アドレナリンは、構造と生合成が発見された最初のホルモンでもあります。アセチルコリンに次いで、アドレナリンとノルアドレナリンは、最初に発見された神経伝達物質の一部であり、細胞内小胞で見つかった最初の細胞間生化学的シグナルです。βアドレナリン受容体遺伝子は、クローン化された最初のGタンパク質共役受容体でした。

英国の医師で生理学者のヘンリー・ハイド・ソルター（​​1823-1871）は、1860年に初めて出版された喘息に関する本の中で、 「刺激剤」による治療に関する章を載せている。 ^[3]彼は濃いコーヒーの効能について言及しているが、これはおそらく、コーヒーが喘息に有利な睡眠を解消するためだろう。しかし、彼にとってさらに印象的だったのは、「強い精神的感情」に対する反応だった。「激しい感情による喘息の治癒は、他のどんな治療法よりも突然で完全である。実際、治療の歴史全体を通して、これより印象的で興味深いものはほとんど知らない。治癒には時間はかからず、瞬時に起こり、交差性発作は即座に止まる。」後から解釈すると、「治癒」は副腎からのアドレナリンの放出によるものだった。

同じ頃、フランスの医師アルフレッド・ヴルピアンも副腎髄質に関する発見をした。^[4]副腎髄質から削り取った物質に塩化鉄を加えると緑色に変わった。これは副腎皮質や他の組織では起こらなかった。ヴルピアンはさらに、副腎静脈からの血液が塩化鉄反応を起こしたため、物質が「循環の急流」 に入ったという洞察に至った。

1890年代初頭、ストラスブールのオスヴァルト・シュミーデベルクの研究室で、ドイツの薬理学者カール・ヤコブ（1857-1944）は、副腎と腸の関係を研究した。迷走神経の電気刺激またはムスカリンの注射により、蠕動運動が誘発された。この蠕動運動は、副腎の電気刺激により直ちに消失した。^[5]この実験は、「内分泌器官としての副腎髄質の役割を間接的に実証した最初の実験であり、実際にはオリバーとシェーファーの古典的な研究よりも洗練された副腎髄質機能の実証である」と評されている。^[6] これは事実かもしれないが、ヤコブは、血液中に分泌される化学信号が遠隔器官に影響を与えることを想定していたわけではなく、ホルモンの実際の機能ではなく、副腎から腸に走る神経、「内分泌運動のための神経伝達経路」を想定したものである。

ジョージ・オリバーはノース・ヨークシャーの温泉街ハロゲートで開業医をしており、エドワード・アルバート・シェーファーはユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの生理学教授であった。1918年、彼は生理学の教師ウィリアム・シャーピーの姓を自分の姓に冠し、エドワード・アルバート・シャーピー・シェーファーとなった。1902年から1904年までユニバーシティ・カレッジ・ロンドンで勤務したヘンリー・ハレット・デールが語る正統な物語は次の通りである。^[7]

オリバー博士、私は人間を観察および実験できる簡単な器具を発明することが好きで、その才能があると言われました。オリバー博士は、手首の橈骨動脈などの生体動脈の直径を、皮膚を切らずに測定できると主張する小型器具を発明しました。彼は実験に家族を利用したようで、幼い息子が一連の実験の対象となり、オリバー博士は橈骨動脈の直径を測定し、さまざまな動物の腺の抽出物を皮下に注入した場合の効果を観察しました。…それでは、ユニバーシティ カレッジの古い生理学研究室で、麻酔をかけた犬の動脈血圧を記録するという何らかの実験を終えようとしているシェーファー教授の姿を思い浮かべてください。 … 彼のところにオリバー博士がやって来て、自分の息子に施した実験の話、特に子牛の副腎から抽出したグリセリン抽出物を皮下に注射すると、橈骨動脈が明らかに狭くなるという話をした。シェーファー教授は完全に懐疑的で、この観察結果を自己欺瞞によるものとしたと言われている。… 彼を責めることはできないと思う。この抽出物の作用について現在わかっていることさえ知っていれば、それを少年の皮下に注射すると橈骨動脈が明らかに細くなると誰が信じられるだろうか。しかしオリバー博士は粘り強く、少なくとも、ポケットから取り出した副腎抽出物を少し静脈から血液循環に注射しても害はないだろうと示唆した。そこでシェーファー教授は、何もないという見事な実証を期待して注射をし、マノメーター内の水銀が驚くべき速さで驚くほどの高さまで上昇するのを「新しい惑星が視界に入ってきたときの空観察者のように」見ていることに気付きました。

この話は何度も繰り返されているが、疑いの余地がないわけではない。デール自身は、この話はユニバーシティ カレッジで伝えられたものであり、橈骨動脈の収縮が測定可能であることにいくらかの驚きを示したと述べた。オリバーの子孫のうち、息子に対して実験を行ったことを覚えている者はいなかった。^[8] デールの皮下注射に関する報告は、関係者の意見と矛盾している。オリバー: ^[9]「1893 年から 1894 年の冬、動脈の口径を変える薬剤に関する調査を進めていたとき、羊と子牛の副腎のグリセリン抽出物を経口投与すると、動脈に顕著な収縮作用が生じることを発見しました。」シェーファー: ^[10]「1893年の秋、ユニバーシティ・カレッジの私の研究室に、面識のない紳士が訪ねてきた。… ジョージ・オリバー博士であることがわかった。博士は、特定の動物組織から抽出した抽出物を口から摂取して得た結果と、それが人間の血管に及ぼした影響について私と話し合いたいと望んでいた。」経口投与したアドレナリンの全身的影響は極めて考えにくいため、正典の詳細は伝説である可能性がある。

1894 年 3 月 10 日、オリバーとシェーファーはロンドンの生理学会でその研究結果を発表しました。 ^[11] 1 年後には、当時のスタイルで統計は掲載されていませんでしたが、多くの個別の実験とキモグラフの燻製ドラムに記録された 25 の詳細な説明を含む 47 ページの報告書が続き、血圧の上昇のほか、反射性徐脈と脾臓の収縮が示されていました。^[12]「これらの調査の結果、副腎皮質は管がないものの、厳密に分泌腺とみなされるべきであることが確立されたようです。副腎皮質が形成する物質は、少なくとも完全に活動している状態では、腺の髄質にのみ存在し、一般に筋肉組織、特に心臓と動脈の筋肉組織に著しい生理学的効果をもたらします。その作用は、直接作用によって、または完全に直接作用によってもたらされます。」

この報告は大反響を呼びました。オリバーはすぐに、アジソン病、低血圧（「血管運動緊張の喪失」）、糖尿病、尿崩症からバセドウ病（「眼球突出性甲状腺腫」）まで、無差別に患者に経口で副腎抽出物を試しました。^[9]彼は、組織に強力な物質が存在し、医療用に発見されるべきだと信じ、当時の臓器療法の考えに固執していたようです。 ^{[13]彼はすぐに}下垂体の抽出に進み、再びシェーファーと共同でバソプレシンを発見しました。^[14] 1903年、その頃に精製されたアドレナリンが初めて喘息に使用されました。この使用は、後に発見された気管支拡張効果ではなく、^{[15] [16]}血管収縮効果に基づいており、これは「気管支粘膜の膨張」、つまり血管のうっ血や浮腫を軽減すると期待された。^[17]また、1903年には、アドレナリンが局所麻酔液に添加された。ライプツィヒの外科医ハインリッヒ・ブラウンは、アドレナリンが注射部位の麻酔を長引かせ、同時に体の他の部分への「全身」効果を軽減することを示した。^[18]

オリバーとシェーファーの1年後、クラクフのヤギェウォ大学のヴワディスワフ・シモノヴィチ（1869-1939）とナポレオン・ツィブルスキが同様の調査結果と結論を報告した。彼らは、副腎静脈の血液を受容体イヌの静脈に注入すると高血圧を引き起こすのに対し、他の静脈の血液は引き起こさないことを発見し、副腎昇圧物質が実際に血液中に分泌されたことを証明し、ヴルピアンの説を裏付けた。^[19]ポーランドの著者らはオリバーとシェーファーの優先権を率直に認め、英国の著者らはシモノヴィチとツィブルスキの独立性を認めた。主な違いは作用部位にあり、オリバーとシェーファーは末梢に作用したのに対し、シモノヴィチとツィブルスキは誤って中枢神経系とした。

1年後、おそらくオリバーと同様の動機を持っていた米国の眼科医ウィリアム・ベイツは、副腎抽出物を目に点眼し、「数分で眼球とまぶたの結膜が白くなる」ことを発見し、その効果を血管収縮によるものと正しく説明し、さまざまな眼疾患に抽出物を投与した。^[20]

1897年、ボルチモアのジョン・ジェイコブ・アベルは副腎抽出物を部分的に精製して「エピネフリン」と名付けたものを、^{[21]ストラスブールの}オットー・フォン・フュルトは「スプラレニン」と名付けたものを精製した。^[22]ニューヨークに独自の研究室を開設した日本の化学者高峰譲吉は単離法を発明し、1901年に純粋な結晶の形でそれを得た。 ^[23]そしてパーク・デイビスがそれを「アドレナリン」（末尾の「e」を省いた綴り）として販売するよう手配した。 1903年、天然アドレナリンは光学活性で左旋性であることがわかった。 1905年、フランクフルト・アム・マインにあるヘキストAGのフリードリヒ・シュトルツとリーズ大学のヘンリー・ドライスデール・デーキンがラセミ体の合成に成功した。 1906年にストラスブールのエルンスト・ジョセフ・フリードマン（1877–1956）が化学構造を解明し、^[24] 1908年にミシガン大学のアーサー・ロバートソン・クシュニー（1866–1926）が右旋性エナンチオマーがほとんど不活性であることを示し、「アドレナリンの影響を受ける『受容物質』」は光学異性体を区別することができ、したがってそれ自体が光学的に活性であると結論付けた。^[25]全体で32の名称が造られており、そのうち英国で好まれる「アドレナリン」と米国で好まれる「エピネフリン」は科学文献で一般名として残っている。^[26]

1899年にベルリンのマックス・レヴァンドフスキーが、副腎抽出物が猫の眼球と眼窩の平滑筋（虹彩散大筋や瞬膜など）に、交感神経刺激と同じように作用することを観察したことで、新たな章が開かれた。 ^[27]この書簡は、ジョン・ニューポート・ラングレーとその指導の下、ケンブリッジのトーマス・レントン・エリオットによってさらに発展した。1904年のJournal of Physiology誌第31巻に掲載された4つの論文で、エリオットは臓器ごとの類似点について説明した。彼の仮説は、オリバーとシェーファーの発表から10年ちょっと後の1904年5月21日の生理学会での発表の要旨に記されている。 ^{[28] 「アドレナリンは}ニコチンのように直接投与しても交感神経節を興奮させない。その効果的な作用は末梢に局在する。完全な神経遮断後でも、それが3日間であろうと10か月であろうと、瞳孔散大筋はアドレナリンに反応し、神経関係が損傷していない虹彩よりも速く、長く持続することが分かった。したがって、アドレナリンが末梢ニューロンに由来し、その持続性に末梢ニューロンに依存する構造を興奮させるということはあり得ない。…化学刺激物質の刺激が受け取られ、筋繊維の張力の変化を引き起こすものに変換される点は、おそらく筋細胞がシナプス結合に反応して発達したメカニズムである。交感神経線維は、神経インパルスを受け取って変換する機能を持つ。「アドレナリン」は、インパルスが末梢に到達するたびに放出される化学刺激物質である可能性がある」。この要約は、化学的神経伝達の「出生証明書」である。^[29]エリオットは、その後、これほど明確に述べることはなかった。彼は、特にラングレーなどの先輩から好意的な反応が得られなかったことに落胆したようで、^[要出典]、数年後、生理学の研究を辞めた。

• 化学的神経伝達の「出生証明書」
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化学的神経伝達の飛躍的進歩は、1921年にグラーツのオットー・レーヴィが両生類の「心臓神経活動の体液性伝達」を実証したときに起こりました。^[30]迷走神経からの抑制は迷走神経から伝達され、交感神経からの刺激は心臓に伝達されました。 ^{[31]レーヴィは、}物質の性質について決意するまでに数年かかりましたが、1926年に迷走神経がアセチルコリンであると確信し、1936年に「交感神経がアドレナリンであることを確認することにもう躊躇しません」と書いています。 ^[32]

後者の記述は正しかった。心臓を含む両生類のほとんどの臓器では、アドレナリンの濃度がノルアドレナリンの濃度をはるかに上回っており、アドレナリンは確かに主要な伝達物質である。しかし、哺乳類では困難が生じた。1910年、アドレナリン様化合物の包括的な構造活性研究において、デールと化学者ジョージ・バーガーは、エリオットの仮説が、交感神経インパルスとアドレナリンの効果の間に実際よりも厳密な類似性を仮定していることを発見した。^[33]たとえば、交感神経インパルスは、猫の膀胱三角部でアドレナリンと収縮効果を共有したが、膀胱底部では弛緩効果を共有しなかった。この点で、「アミノエタノールカテコール」、つまりノルアドレナリンは、アドレナリンよりも交感神経を模倣した。ハーバード大学医学部の生理学者ウォルター・ブラッドフォード・キャノンは、身体を闘争と逃走に備える交感神経副腎系という考えを広め、同僚のアルトゥーロ・ローゼンブルースと、 2つの交感神経、すなわち交感神経E（興奮性）と交感神経I （抑制性）に関する精巧だが「奇妙な」^[34]理論を展開した。1934年から1938年にかけて、ベルギーの薬理学者ゼノン・バックやカナダ、米国の薬理学者らは、ノルアドレナリンが交感神経節後伝達物質の1つ、あるいは少なくとも1つである可能性を示唆した。^{[34] [35]}しかし、戦後まで確かなことは何も明らかにされなかった。その間に、デールは神経科学者の考え方に深く刻み込まれた用語を作り出した。神経細胞は伝達物質にちなんで命名されるべきであり、例えば伝達物質が「アセチルコリンのような物質」であればコリン作動性、伝達物質が「アドレナリンのような物質」であればアドレナリン作動性というように命名されるべきだというのである。^[36]

1936 年、ローウィがアドレナリンを（両生類の）交感神経伝達物質として認めた年に、デール氏とローウィ氏は「神経インパルスの化学的伝達に関する発見」により ノーベル生理学・医学賞を受賞した。

カテコールアミン生合成に関する初期の研究をレビューした記事の中で、ドイツ系イギリス人の生化学者ヘルマン・ブラシュコ（1900–1993）は次のように書いている。「カテコールアミンの生合成経路に関する現代の知識は、1939年にピーター・ホルツと彼の同僚が発表した論文に始まる。彼らは、モルモットの腎臓にドーパ脱炭酸酵素と呼ばれる酵素が存在することを記述した。これは、アミノ酸L-ドーパからドーパミンと二酸化炭素の生成を触媒することからである。」^[37]この引用で言及されているピーター・ホルツ（1902–1970）と彼の同僚による論文は、ロストックの薬理学研究所で発表された。^{[38]同じ年に、ケンブリッジのブラシュコとロストックのホルツの両者は、}チロシン→ l-ドーパ →オキシチラミン= ドーパミン → ノルアドレナリン → アドレナリンという全体のシーケンスを予測していた。 ^{[39] [40]} 1933年にナチスによる人種差別から逃れたエディス・ビュルブリングは、 1949年にオックスフォードで副腎組織中のノルアドレナリンからアドレナリンへのメチル化を実証し、 ^[41]ジュリアス・アクセルロッドは1962年にメリーランド州ベセスダでフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼを検出した^{。 [42]}残りの2つの酵素、チロシン水酸化酵素とドーパミンβ-水酸化酵素も1960年頃に特徴づけられた。

形成経路に寄与する以前から、ブラシュコは破壊機構を発見していた。1928年に記述されたチラミン酸化酵素^[43]は、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンも酸化した。^[44]これは後にモノアミン酸化酵素と名付けられた。これにより体内でのカテコールアミンの運命が明らかになったように思われたが、1956年にブラシュコは、酸化が遅いため「他の不活性化機構が重要な役割を果たすことが判明するだろう。ここに、埋められていない知識のギャップがある」と示唆した。^{[35] 1年以内に、アクセルロッドはドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンが}カテコール-O-メチルトランスフェラーゼによってO-メチル化されることを示し、ギャップを縮めた。^[45]しかし、ギャップを完全に埋めるには、膜の役割を理解する必要があった（（下記参照）。

ホルツとブラシュコのおかげで、動物がノルアドレナリンを合成していることは明らかだった。ノルアドレナリンを伝達物質として機能させるには、短命な中間体としてだけではなく、有効な濃度で組織に存在するという証拠が必要だった。1945年4月16日、ストックホルムのカロリンスカ研究所のウルフ・フォン・オイラーは、サブスタンスPとプロスタグランジンをすでに発見または共同発見しており、この証拠を示す一連の論文の最初のものをネイチャー誌に提出した。 ^[46]多くの生物学的検定と臓器抽出物の化学的検定の後、彼は^[47]、哺乳類の交感神経支配組織と、少量ではあるが脳にノルアドレナリンが含まれているが、神経のない胎盤には含まれておらず、ノルアドレナリンはキャノンとローゼンブルースの「哺乳類の交感神経作用の生理的伝達物質」である、という結論に達した。 2年後、交感神経刺激によりネコの脾臓の静脈血にノルアドレナリンが溢れ出たことから、この結論が裏付けられた。^[48]一方、両生類の心臓では、アドレナリンの伝達物質としての役割が確認された。^[47]

戦争のせいで、ロストックのペーター・ホルツと彼のグループはフォン・オイラーと並んで、2番目のカテコールアミン伝達物質ノルアドレナリンの発見者として認められることはなかった。彼らのアプローチは異なっていた。彼らは人間の尿中のカテコールアミンを探し、血圧を上昇させる物質ウロシンパチンを発見し、それがドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの混合物であると特定した。 ^{[49] 「}ウロシンパチンの起源については、次のことを提案したい。尿中のドーパミンは、シンパチンEとIの合成に消費されなかった部分である。…シンパチンEとI、すなわちノルアドレナリンとアドレナリンは、交感神経終末が興奮したときにその領域で遊離する。」原稿は1944年10月8日にライプツィヒのシュプリンガー出版社に届いた。10月15日、ブラウンシュヴァイクの印刷所が空襲で破壊された。『Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie und Experimentelle Pathologie』の出版は、1947 年の第 204 巻に延期されました。^[49]ピーター・ホルツは後にこの論文を「Holtz et al. 1944/47」または「Holtz、Credner and Kroneberg 1944/47」として引用していました。

デールは1910年の彼とバーガーの構造活性分析を思い出して、^[33] 1953年に次のように書いている: ^[50]「ノルアドレナリンが主な伝達物質である可能性があること、つまりエリオットの理論が原理的には正しく、この点についてのみ誤りである可能性があることに、私は間違いなく気付くべきだった。... もちろん、最近発見された事実に照らして賢明であることは容易である。それらの事実がなかったため、私は真実に飛びつくことができず、真実に非常に近づきながら、その手前で立ち止まったことを、自分の功績だとは到底言えない。」

次のステップは中枢神経系へとつながりました。その研究を担ったのは、当時エディンバラ大学薬理学研究所でジョン・ヘンリー・ガドゥムとともに研究していたドイツからの難民、マルテ・フォークトでした。「脳内にノルアドレナリンとアドレナリンが存在することは、フォン・オイラー (1946) とホルツ (1950) によって実証されています。これらの物質は、間違いなく正しく、脳の血管運動神経に存在すると考えられていました。本研究は、これらの交感神経刺激アミンが、血管運動末端での伝達物質としての役割以外に、中枢神経組織自体の機能にも役割を果たしているかどうかという問題に関係しています。本論文では、これらのアミンをシンパチンと呼びます。なぜなら、末梢交感神経系の伝達物質の特徴であるノルアドレナリンが主要成分として常に一緒に存在することが判明したからです。」^[51]ヴォクトはイヌの脳内のノルアドレナリンの詳細な地図を作成した。血管運動神経の分布を反映しない不均一な分布と、上頸部神経節を除去した後も持続する分布から、 「脳交感神経節とその節後線維に見られる交感神経節に割り当てているのと同様の伝達物質の役割を脳交感神経節に割り当てたくなる」。彼女の割り当ては確認され、最後の仕上げとして、スウェーデンのニルス・オーケ・ヒラルプ(1916-1965) とベングト・ファルク(1927-1967)が開発したホルムアルデヒド蛍光法と免疫化学技術を用いて、アンニカ・ダールストロームとケル・フクセ [sv] が中枢神経系内のノルアドレナリン、アドレナリン 、および(下記参照)ドーパミンの経路を視覚化した。^[52]

ノルアドレナリンがアドレナリンへの途中の中間体であるように、ドーパミンはノルアドレナリン（そしてアドレナリン）への途中にある。1957年、研究者キャサリン・モンタギューによってヒトの脳内でドーパミンが特定された。1958/59年、ルンド大学薬理学部のアルヴィド・カールソンと彼のグループ（医学生のオーケ・ベルトラーとエヴァルド・ローゼングレンを含む）は、脳内でドーパミンを発見しただけでなく、マルテ・フォークトの模範的な研究におけるノルアドレナリンのように、ノルアドレナリンの分布とはまったく異なる、不均一な分布でドーパミンを発見した。これは中間体を超えた機能があることを主張した。濃度が最も高かったのは線条体で、ノルアドレナリンは痕跡量しか含まれていなかった。カールソンのグループは以前、パーキンソン症候群を引き起こすことが知られているレセルピンが脳からドーパミン（およびノルアドレナリンとセロトニン）を枯渇させることを発見していた。彼らは「ドーパミンは線条体の機能に関係しており、したがって運動機能の制御にも関係している」と結論付けた。^{[53] [54]}こうして初めて、実験動物におけるレセルピン誘発性パーキンソン症候群、そして暗に人間のパーキンソン病が線条体ドーパミンの枯渇に関連していることが示された。 1年後、ブラシュコからドーパミンを紹介され、ウィーン大学薬理学研究所で人間の線条体抽出物の色反応を行っていたオレフ・ホルニキエヴィチは、パーキンソン病における脳のドーパミン欠乏を「自分の肉眼で確認した。対照サンプル中の比較的高濃度のドーパミンによるピンク色の代わりに、パーキンソン病の線条体抽出物が入った反応容器には、ピンク色の変色がほとんど見られなかった」^{[55] [56] 。}

1970年、フォン・オイラーとアクセルロッドは「神経末端の体液性伝達物質とその貯蔵、放出、不活性化のメカニズムに関する発見」によりノーベル生理学・医学賞を受賞した3人のうちの2人であり、2000年にはカールソンが「神経系におけるシグナル伝達に関する発見」により同賞を受賞した3人のうちの1人であった。

膜はカテコールアミンにとって二重の役割を果たします。カテコールアミンは膜を通過し、膜受容体に化学メッセージを伝達する必要があります。

カテコールアミンは細胞内で合成され、細胞内小胞に隔離されます。これはオックスフォード大学の Blaschko と Arnold Welch (1908–2003) によって初めて示され^[57]、ルンド大学の Hillarp とそのグループによって^[58]副腎髄質で示され、後に交感神経^[59]と脳でも示されました^[60] 。さらに、小胞にはアデノシン三リン酸(ATP) が含まれており、フランクフルト ゲーテ大学の Peter Holtz グループの Hans-Joachim Schümann (1919–1998) と Horst Grobecker (1934 年生まれ) によって測定された交感神経小胞のノルアドレナリン:ATP のモル比は 5.2:1 でした[ ^61]。Blaschkoと Welch は、神経インパルスが細胞に到達したときにカテコールアミンがどのように外に出ていくのか疑問に思いました。^[57] エキソサイトーシスは彼らが検討した可能性の中にはなかった。エキソサイトーシスを確立するには、1970年のノーベル生理学・医学賞の第3回受賞者であるバーナード・カッツが示した神経筋接合部でのアセチルコリンの「量子的」放出との類似性、ATPやドーパミンβ-ヒドロキシラーゼなどの他の小胞成分がカテコールアミンとともに放出されることの実証、そして小胞が細胞膜と融合する疑いのない電子顕微鏡画像^[62]が必要だった。

アセチルコリンは、放出されると、細胞外空間に面しているアセチルコリンエステラーゼによって分解される。しかし、カテコールアミンの場合、分解酵素であるモノアミン酸化酵素およびカテコー​​ル-O-メチルトランスフェラーゼは、合成酵素と同様に細胞内にある。したがって、細胞外空間からの除去の主な手段は、代謝ではなく細胞膜を介した取り込みである。そのメカニズムは 1959 年に解明され始めた。ベセスダのアクセルロッドのグループは、当時利用可能になったばかりの高比活性の放射性標識カテコールアミンを使用して、カテコールアミンの生体内運命を明らかにしたいと考えた。ネコに静脈内投与された³ H-アドレナリンおよび³ H-ノルアドレナリンは部分的に O-メチル化されていたが、他の部分は組織に取り込まれ、変化せずに貯蔵された。^{[63] [64]エディンバラでマルテ・フォークトと研究していた}マインツのエーリッヒ・ムショル（1926年生まれ）は、コカインがどのようにして組織をカテコールアミンに対して感作するのかを知りたかった。これは、 1910年にウィーンでオットー・レーヴィとアルフレート・フレーリッヒが発見したコカインの基本的な作用機序である。 ^[65]静脈内ノルアドレナリンはラットの心臓と脾臓に取り込まれ、コカインは取り込みを妨げ、「その結果、アドレナリン受容体と結合できるノルアドレナリンの量が増加した」。^[66]交感神経切除後、 ^3H-ノルアドレナリンの取り込みは著しく損なわれ、主に交感神経末端で起こっていることが示された。これを裏付けるように、アクセルロッドとゲオルグ・ヘルティング（1925年生まれ）は、交感神経が刺激されると、新しく取り込まれた^{3 H-ノルアドレナリンがネコの脾臓から再放出されることを示した。 [67]}数年後、ケンブリッジのレスリー・アイバーセン（1937年生まれ）は、他の細胞もカテコールアミンを取り込むことを発見した。彼は、コカイン感受性のノルアドレナリンニューロンへの取り込みを取り込み₁、コカイン耐性の他の細胞への取り込みを取り込み₂と呼んだ。レセルピン感受性の細胞質から貯蔵小胞への取り込みと合わせて、カテコールアミンの膜通過メカニズムは3つあった。アイバーセンの1967年の著書「交感神経におけるノルアドレナリンの取り込みと貯蔵」は成功を収め、^[68]この分野の魅力と豊かな薬理学を示した。

分子遺伝学の出現により、1990年以降、3つの輸送機構はタンパク質とその遺伝子に起因することが判明した。現在、それらは、細胞膜ノルアドレナリン輸送体（NATまたはNET）、古典的取り込み₁、および類似ドーパミン輸送体（DAT）、細胞膜神経外モノアミン輸送体または有機カチオン輸送体3（EMTまたはSLC22A3）、イヴァーセン取り込み₂、および2つのアイソフォームを持つ小胞モノアミン輸送体（VMAT）から構成されている。直列に作動するモノアミン酸化酵素などの輸送体と細胞内酵素は、ヴュルツブルク大学の薬理学者ウルリッヒ・トレンデレンブルクが代謝システムと呼んだものを構成している。^[69]

カテコールアミンの研究は、その受容体の研究と絡み合っていた。1904年、デールはロンドンのウェルカム生理学研究所の所長となり、麦角抽出物の研究を開始した。1906年の論文^[70]「麦角のいくつかの生理学的作用について」の関連性は、抽出物を単独で投与した場合の効果よりも、アドレナリンとの相互作用にある。抽出物は、アドレナリンの通常の昇圧効果を降圧効果に、妊娠初期の猫の子宮の通常の収縮効果を弛緩効果に逆転させた。アドレナリン逆転。対照的に、下垂体抽出物の昇圧効果と子宮収縮効果は変化せず、アドレナリンの心臓への影響や副交感神経刺激の影響も同様であった。デールは、麦角の「麻痺」（拮抗）効果が「自律神経系の真の交感神経または胸腰部と関係するいわゆる筋神経接合部」、つまりアドレナリン受容体に特異性があることをはっきりと理解していました。また、平滑筋の弛緩を仲介するものではなく、平滑筋の収縮を仲介する「筋神経接合部」に特異性があることも理解していました。しかし、そこで彼は立ち止まっていました。彼は、平滑筋抑制作用とカテコールアミンの心臓作用部位との間に密接な関係があるとは考えませんでした。

カテコールアミン受容体は、40年以上もの間、この不安定な状態が続いた。スイスのトラゾリン^[71]や米国のフェノキシベンザミン^{[72]などの追加の遮断薬が発見されたが、麦角}アルカロイドと同様に、平滑筋興奮性受容体のみを遮断した。追加の作動薬も合成された。その中で傑出したのが、ベーリンガーインゲルハイム社のイソプレナリン、N-イソプロピルノルアドレナリンで、ウィーンでリチャード・レスラー（1897–1945）とヘリベルト・コンツェット（1912–2004）により、アドレナリンや他のN-置換ノルアドレナリン誘導体とともに薬理学的に研究された。ウィーンの薬理学者は、独自のコンツェット・レスラー試験を用いて気管支拡張作用を調べた。^[73]ピロカルピンを静脈注射して気管支けいれんを誘発した後、作動薬を静脈注射した。「すべてのアミンを気管支拡張作用の順に並べると、最も強力なイソプロピルアドレナリンから、ほぼ同等の効力を持つアドレナリン、プロピルアドレナリン、ブチルアドレナリンを経て、弱い活性のイソブチルアドレナリンに至る一連の作用が得られる。」^[74]イソプレナリンは、顕著な陽性変時作用および変力作用も発揮した。ベーリンガーは1940年に喘息治療薬として導入した。戦後、ドイツの旧敵国にも入手可能となり、長年にわたり約50の名称で取引された。この治療効果に加え、レイモンド・P・アールキストが「神経筋接合部」の謎を解いた作動薬の1つでもあった。 「この特性のおかげで、この物質の評判は世界中に広まり、薬理学や治療のさまざまな側面に関する多くの調査のツールとなった。」^[75]この話には暗い側面もあった。過剰摂取は心臓の副作用で多数の死者を出し、英国だけでも推定3千人が死亡した。^[76]

アルキストはジョージア大学医学部（現ジョージア・リージェント大学）の薬理学部長だった。1948年、彼は1906年にデールが見逃していた事実に気付いた。「副腎皮質刺激受容体は、その作用がエフェクター細胞を興奮させるものと抑制させるものの2種類に分けられると考えられてきた。この論文で説明されている実験は、副腎皮質刺激受容体には2種類あるが、受容体の種類ごとに、その位置によってどちらの作用も持つ可能性があるため、単純に興奮性または抑制性に分類することはできないことを示している。」^{[77]アルキストは、アドレナリン、ノルアドレナリン、} α-メチルノルアドレナリン、イソプレナリンの6つの作動薬を選び、いくつかの臓器に対するその効果を調べた。彼は、6つの物質がこれらの臓器で2つの、しかも2つだけの順位効力を持つことを発見した。例えば、血管の収縮を促す場合の効力の順位は「アドレナリン > ノルアドレナリン > α-メチルノルアドレナリン > イソプレナリン」であるが、心臓を刺激する場合は「イソプレナリン > アドレナリン > α-メチルノルアドレナリン > ノルアドレナリン」である。彼は、順位が 1 位の受容体 (例えば血管収縮用) をアルファ アドレナリン刺激受容体(現在はα アドレナリン受容体またはα アドレナリン作動性受容体) と呼び、順位が 2 位の受容体 (例えば心臓を刺激するが気管支拡張にも使用される) をベータ アドレナリン刺激受容体(現在はβ アドレナリン受容体またはβ アドレナリン作動性受容体) と呼んだ。 「この2つの基本的なタイプの受容体という概念は、キャノンとローゼンブルースによって提唱され、現在では生理学の『法則』として広く引用されている2つの媒介物質（シンパチンEとシンパチンI）という概念とは正反対である。…アドレナリン神経ホルモン、つまりシンパチンは1つしか存在せず、そのシンパチンはエピネフリンと同一である。」^[77]

こうして、受容体を取り巻くもやは吹き飛ばされた。しかし、おそらくアールキストがキャノンとローゼンブルースをかなり厳しく退けたため、彼の論文は『Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics』誌に拒否され、2度目の投稿でようやく『American Journal of Physiology』誌に受理された。

振り返ってみると、アルキストは「1つの伝達物質と2つの受容体」という仮説は正しかったものの、伝達物質をアドレナリンと同一視したことは間違いだった。さらに別の条件がある。交感神経刺激に対する多くの反応において、ノルアドレナリンと共に貯蔵されるATP（上記参照）は共伝達物質である。それはプリン受容体を介して作用する。^[78]最後に、アルキストは、当時知られていたすべての拮抗薬がαアドレナリン受容体に対して選択的であることを追加の議論として提示しなかった。

α、β-という用語は当初普及が遅かった。しかし、1958年に2つの論文が発表され、状況は一変した。1つ目はリリー研究所によるもので、ジクロロイソプレナリンがアドレナリンとイソプレナリンの平滑筋抑制効果の一部を選択的に阻害するとしている。 ^[79] 2つ目は、アドレナリンとイソプレナリンの心臓興奮効果も阻害するとしている。^[80]最初の論文では、アルキストについては触れられていないが、ジクロロイソプレナリンが「特定のアドレナリン抑制受容体部位」を阻害するとしている。しかし、2 番目の研究では、結果は「副腎刺激抑制受容体と心臓の変時性および変力性アドレナリン受容体は機能的に同一であり、つまり両方ともベータ型受容体であるという Ahlquist (1948) の仮説を支持しています。… この用語をアドレナリン遮断薬の領域に拡張することが提案されています。たとえば、遮断薬は、最も親和性が高い受容体に応じて、アルファまたはベータ アドレナリン遮断薬として指定されます。」

ジクロロイソプレナリンは最初のβ遮断薬であり、ある程度の固有の活性を保持している。1962年にプロネタロール、 1964年にプロプラノロールが続き、 ^[81]どちらもイギリスのインペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ファーマシューティカルズのジェームズ・ブラックとその同僚によって発明された。1967年にβアドレナリン受容体は_β1とβ2_に細分化され、^[82] 1970年代後半には、特に脂肪細胞で3番目のβ型の存在が疑われ始めた。^[83]

ポルトガルの薬理学者セラフィム・ギマランイスの研究などで予感されていたが、1971年にノルアドレナリンシナプス終末のαアドレナリン受容体、シナプス前α自己受容体を介したノルアドレナリン放出の自己調節の発見により、αアドレナリン受容体のサブ分類が行われた。その存在は当初は否定されたが、ノルアドレナリンニューロンにおけるメッセンジャーRNAの実証などにより、現在では確立されている。^{[84] [85] [86]}これらは効果細胞上のα受容体とは異なり、1974年にプロトタイプのα ₂受容体となり、以前から知られていた平滑筋収縮媒介受容体はα ₁となった。^[87]

ドーパミンが第3のカテコールアミン伝達物質であると特定される前から、ブラシュコはドーパミンが独自の受容体を持っているのではないかと疑っていた。というのは、ピーター・ホルツとそのグループは1942年に、少量のドーパミンがウサギやモルモットの血圧を下げるのに対し、アドレナリンは常に血圧を上げることを発見していたからである。^[88]ホルツの解釈は間違っていたが、ブラシュコは「彼の観察は、他の2つのカテコールアミンとは特徴的に、具体的に異なるドーパミンの作用の最初の兆候として、歴史的に最も重要なものであることに疑いの余地はない」と考えていた。^[37] 1964年に行われたイヌの血圧降下作用の再調査では、「拡張のための特定のドーパミン受容体」が提案され、^[89]同時に、他の実験的アプローチから得られたαおよびβアドレナリン受容体とは異なるドーパミン受容体の証拠も示された。

1986年、ハムスターの肺から採取したβ2アドレナリン受容体をコードする最初の遺伝子が、_{ノースカロライナ}州ダーラムのデューク大学のロバート・レフコウィッツとブライアン・コビルカを含む16人の科学者のグループによってクローン化された。^[90]現在、哺乳類のカテコールアミン受容体の遺伝子がすべてクローン化されており、9つのアドレナリン受容体α1A _{、α1B、α1D 、} α2A _、 α2B 、_α2C、_β1、_β2、_β3と₅つ_のドーパミン受容体D1 _、 D2 _、 D3 _、 D4 _、 D5_がクローン化されている。アゴニストの有無にかかわらず、それらの微細構造が高解像度で研究されている。^[91]

アール・ウィルバー・サザーランドは、 1971年に「ホルモンの作用機序に関する発見」によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。特に、βアドレナリン受容体におけるカテコールアミンの作用とグルカゴン受容体におけるグルカゴンの作用におけるセカンドメッセンジャーとしての環状アデノシン一リン酸の発見は、ヘテロ三量体Gタンパク質の発見につながった。1988年、ジェームズ・ブラックは「薬物治療の重要な原理の発見」によりノーベル生理学・医学賞を受賞した3人のうちの1人であり、ブラックの「重要な原理」とは、βアドレナリン受容体とヒスタミンH ₂受容体の遮断であった。2012年、ロバート・レフコウィッツとブライアン・コビルカは「Gタンパク質共役受容体の研究」により ノーベル化学賞を共同受賞した。

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  ヘンリー・ハレット・デール (1906) によるアドレナリン反転。左手と右手のトレースの間に麦角抽出物を注入しました。
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  ノルアドレナリン軸索末端のシナプス前α2_自己受容体とシナプス後アドレナリン受容体。
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  Gタンパク質共役受容体の系統樹におけるアミン受容体の枝。^[92]
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  アゴニストの結合後、β ₂アドレナリン受容体 (青) がヘテロ三量体 G タンパク質G _{S (赤、黄、緑) に結合します。}

• Zénon M. Bacq:神経インパルスの化学的伝達。MJ Parnham、J. Bruinvels (編) 著『薬理学の発見。第 1 巻: 精神薬理学と神経薬理学』。アムステルダム: Elsevier、1983 年、pp. 49–103。ISBN 0-444-80493-5。 
• MR Bennett ( 1999 )。「アドレナリンの100年：自己受容体の発見」。臨床自律神経研究。9 (3): 145–149。doi : 10.1007 /BF02281628。PMID 10454061。S2CID  20999106  。
• Herman Blaschko (1987)。「カテコールアミン生合成に関する半世紀の研究」。応用心臓学ジャーナル：171–183。
• Josef Donnerer、Fred Lembeck：「アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン：カテコールアミン」。神経系の化学言語。Basel、Karger、2006年、150～160ページ。
• ポール・トレンデレンブルク：「アドレナリンとアドレナリンヴァーワント・サブスタンツェン」。参照: Arthur Heffter編: Handbuch der Experimentellen Pharmakologie volume 2 part 2. ベルリン: Julius Springer、1924 年、1130 ～ 1293 ページ。