ビリベルジン還元酵素

ビリベルジン還元酵素A
ビリベルジン還元酵素A
	PDB : 2H63 座標に基づくヒトビリベルジン還元酵素 A の結晶構造。酵素は虹色の漫画で表示され ( N 末端= 青、C 末端= 赤)、NADP補因子は空間充填モデルで表示されます(炭素 = 白、酸素 = 赤、窒素 = 青、リン = オレンジ)。
識別子
シンボル	ブルブラ
代替記号	ブルブル
NCBI遺伝子	644
HGNC	1062
オミム	109750
参照シーケンス	NM_000712
ユニプロット	P53004
その他のデータ
EC番号	1.3.1.24
軌跡	第 7 章 p14-cen
構造
検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

検索
個人管理委員会	記事
出版元	記事
国立情報学研究所	タンパク質

ビリベルジン還元酵素
ビリベルジン還元酵素
識別子
EC番号	1.3.1.24
CAS番号	9074-10-6
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー / クイックゴー
個人管理委員会
検索
個人管理委員会	記事
出版元	記事
国立情報学研究所	タンパク質

ビリベルジン還元酵素B

識別子

シンボル

BLVRB

代替記号

フロリダ州

645

1063

600941

NM_000713

P30043

その他のデータ

EC番号

1.3.1.24

軌跡

第19章 13.1-13.2

検索する
構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ビリベルジン還元酵素、触媒

ビリベルジン還元酵素酵素補因子複合体の結晶構造

識別子

シンボル

ビリヴ-reduc_cat

パム

PF09166

インタープロ

著作権

SCOP2

1lc0 / スコープ / SUPFAM

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

ビリベルジン還元酵素( BVR ) は、正常な状態のすべての組織に存在する酵素( EC 1.3.1.24) ですが、特に肝臓と脾臓の網状マクロファージに多く存在します。BVR は、2 番目と 3 番目のピロール環の間の二重結合を単結合に還元することで、ビリベルジンをビリルビンに変換します。

ヒトには、ビリベルジン還元酵素 A (BLVRA) とビリベルジン還元酵素 B (BLVRB) という 2 つのアイソザイムがあり、それぞれ独自の遺伝子によってコード化されています。

触媒のメカニズム

BVRはビリベルジンに作用し、ピロール環間の二重結合を単結合に還元します。^[1]これはNADPH + H ^+を電子供与体として使用して、生成物としてビリルビンとNADP ⁺を形成します。

^{BVRは、Lys 18}、Lys ²²、Lys ¹⁷⁹、Arg ¹⁸³、およびArg ^185を主要残基として含む重複結合部位を介してこの反応を触媒します。 ^[2]この結合部位はビリベルジンに結合し、ヘムオキシゲナーゼ（HO）（鉄ヘム→ビリベルジンの反応を触媒する）からの解離を引き起こし、その後ビリルビンへの還元を引き起こします。^[3]

構造

BVRは247～415アミノ酸長の2つの密集したドメインから構成され、ロスマンフォールドを特徴としています。^[4] BVRは亜鉛結合タンパク質であることも判明しており、各酵素タンパク質には1つの強力に結合する亜鉛原子が含まれています。^[5]^[6]

BVRのC末端側には触媒ドメインがあり、6本鎖のβシートと、その片面に複数のαヘリックスが並んだ構造をとっています。このドメインには触媒活性部位があり、開いたテトラピロールであるビリベルジンIXαのγ-メテン架橋を還元してビリルビンに変換し、同時にNADHまたはNADPH補因子を酸化します。^[7]

関数

BVR はビリベルジン/ビリルビンの酸化還元サイクルに作用します。ビリベルジンをビリルビン (強力な抗酸化物質) に変換し、その後、活性酸素種(ROS) の作用によりビリベルジンに戻ります。このサイクルにより、ROS の中和とビリベルジン製品の再利用が可能になります。ビリベルジンはまた、小胞体に局在するヘムオキシゲナーゼ(HO)を介してヘム単位から形成され、サイクルで補充されます。 ^[8]

ビリルビンは肝臓でのヘム分解の最終産物の一つで、グルクロン酸と抱合された後、さらに処理されて胆汁中に排泄されます。^[9] このように、BVRは多くの哺乳類においてヘム分解産物の除去に不可欠であり、特に胎盤膜がビリルビン透過性であるがビリベルジン透過性ではない胎児においては、潜在的に有毒なタンパク質の蓄積の除去に役立ちます。^[10]

BVRは、最近では二重特異性キナーゼ特性のため、グルコース代謝の調節因子として、また細胞増殖およびアポトーシス制御における因子としても認識されています。 ^[11]このグルコース代謝の制御は、BVRがインスリン成長因子-1（IGF-1）の上流活性化因子とミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路を制御することにより、複数の代謝性疾患、特に糖尿病の発症に役割を果たしている可能性を示しています。^[12]

疾患の関連性

BVRは、利用可能なビリルビンの濃度を大幅に変更することなく、繰り返される酸化還元サイクルでビリルビンを再生する手段として機能します。これらのレベルが維持されると、BVRは多発性硬化症やその他の種類の酸化ストレス媒介疾患の治療のための新しい戦略となるようです。^[13] このメカニズムは、ビリルビンの強力な抗酸化作用の増幅によるもので、これによりフリーラジカル媒介疾患を改善できます。^[14]

研究により、BVRの酸化還元サイクルは生理的な細胞保護に不可欠であることが示されています。遺伝子ノックアウトとBVRレベルの低下により、ROSの形成が増加し、細胞死が促進されることが実証されています。BVRが90％減少した細胞では、ROSレベルが通常の3倍になりました。^[15] この保護および増幅サイクルを通じて、BVRは低濃度のビリルビンが10,000倍の高濃度のROSを克服することを可能にします。^[16]

参考文献

^ リグニー E、マントル TJ (1988 年 11 月)。「ウシ腎臓ビリベルジン還元酵素の反応機構」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質構造と分子酵素学。957 (2): 237–42。土井：10.1016/0167-4838(88)90278-6。PMID 3191141。
^ Wang J、de Montellano PR (2003 年 5 月)。「ヒトヘムオキシゲナーゼ 1上のシトクロム p450 還元酵素およびビリベルジン還元酵素の結合部位」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 22): 20069–76。doi : 10.1074/ jbc.M300989200。PMID 12626517。
^ Ahmad Z、Salim M、 Maines MD (2002 年 3 月)。「ヒトビリベルジン還元酵素はロイシンジッパー様 DNA 結合タンパク質であり、酸化ストレスによるヘムオキシゲナーゼ 1 の転写活性化に機能する」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 11): 9226–32。doi : 10.1074/ jbc.M108239200。PMID 11773068。
^ Bellamacina CR (1996年9月). 「ニコチンアミドジヌクレオチド結合モチーフ：ヌクレオチド結合タンパク質の比較」. FASEBジャーナル. 10 (11): 1257–69. doi : 10.1096/fasebj.10.11.8836039 . PMID 8836039. S2CID 24189316.
^ Maines MD、Polevoda BV、Huang TJ 、 McCoubrey WK (1996 年 1 月)。「ヒトビリベルジン IXalpha 還元酵素は亜鉛金属タンパク質です。精製酵素と大腸菌発現酵素の特性」。European Journal of Biochemistry 。235 ( 1–2): 372–81。doi : 10.1111/ j.1432-1033.1996.00372.x。PMID 8631357 。
^ PDB : 1GCU ; Kikuchi A, Park SY, Miyatake H, Sun D, Sato M, Yoshida T, Shiro Y (2001年3月). 「ラットビリベルジン還元酵素の結晶構造」. Nature Structural Biology . 8 (3): 221–5. doi :10.1038/84955. PMID 11224565. S2CID 42293456.
^ Whitby FG、Phillips JD、Hill CP、 McCoubrey W 、 Maines MD (2002 年 6 月)。「ビリベルジン IXalpha 還元酵素酵素補因子複合体の結晶構造」。Journal of Molecular Biology。319 ( 5): 1199–210。doi :10.1016/S0022-2836(02)00383-2。PMID 12079357 。
^ Kravets A、Hu Z、Miralem T、Torno MD、Maines MD (2004 年 5 月)。「ビリベルジン還元酵素は、活性化転写因子 2 およびヘムオキシゲナーゼ 1 の誘導のための新しい調節因子です」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 19): 19916–23。doi : 10.1074/ jbc.M314251200。PMID 14988408。
^ ボスマ PJ、セッペン J、ゴールドホーン B、バッカー C、オーデエルフェリンク RP、チョードリー JR、チョードリー NR、ジャンセン PL (1994 年 7 月)。「ビリルビン UDP-グルクロン酸転移酵素 1 は、ヒトにおいて関連する唯一のビリルビングルクロン酸抱合アイソフォームです。」生物化学ジャーナル。269 (27): 17960–4。土井: 10.1016/S0021-9258(17)32403-1。PMID 8027054。
^ McDonagh AF、Palma LA、 Schmid R (1981年1月)。「妊娠モルモットにおけるビリベルジンの減少とビリルビンおよびビリベルジンの胎盤移行」。生化学ジャーナル。194 (1):273–82。doi : 10.1042/bj1940273。PMC 1162741。PMID 7305981。
^ Florczyk UM、Jozkowicz A、Dulak J (2008 年 1 月～ 2月)。「ビリベルジン還元酵素: 古い酵素の新たな特徴と潜在的な治療的意義」。薬理学レポート。60 (1): 38 ～ 48。PMC 5536200。PMID 18276984。
^ Kapitulnik J、Maines MD (2009 年 3 月)。「ビリベルジン還元酵素の多面的機能: 細胞シグナル伝達と細胞保護性および細胞傷害性ビリルビンの生成」。Trends in Pharmacological Sciences。30 ( 3): 129–37。doi :10.1016/j.tips.2008.12.003。PMID 19217170 。
^ Maghzal GJ、Leck MC、Collinson E、Li C、Stocker R (2009 年 10 月)。「ビリベルジン還元酵素による細胞抗酸化保護におけるビリルビン-ビリベルジン酸化還元増幅サイクルの限定的な役割」。The Journal of Biological Chemistry。284 ( 43 ): 29251–9。doi : 10.1074/ jbc.M109.037119。PMC 2785555。PMID 19690164。
^ Liu Y, Li P, Lu J, Xiong W, Oger J, Tetzlaff W, Cynader M (2008年8月). 「ビリルビンは強力な免疫調節活性を有し、実験的自己免疫性脳脊髄炎を抑制する」. Journal of Immunology . 181 (3): 1887–97. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1887 . PMID 18641326.
^ Baranano DE、Rao M、 Ferris CD、Snyder SH (2002 年 12 月)。「ビリベルジン還元酵素: 主要な生理学的細胞保護剤」。米国科学アカデミー紀要。99 ( 25 ): 16093–8。Bibcode : 2002PNAS ...9916093B。doi : 10.1073/pnas.252626999。PMC 138570。PMID 12456881。
^ Sedlak TW、Snyder SH (2004 年6 月)。「ビリルビンの利点: ビリベルジン還元酵素抗酸化サイクルによる細胞保護」。小児科学。113 (6): 1776–82。doi : 10.1542 /peds.113.6.1776。PMID 15173506 。

外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のビリベルジン+還元酵素

この記事にはパブリックドメインのPfamおよびInterPro : IPR015249からのテキストが組み込まれています。

[pmid3191141-1] リグニー E、マントル TJ (1988 年 11 月)。「ウシ腎臓ビリベルジン還元酵素の反応機構」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質構造と分子酵素学。957 (2): 237–42。土井：10.1016/0167-4838(88)90278-6。PMID 3191141。

[pmid12626517-2] ^ Wang J、de Montellano PR (2003 年 5 月)。「ヒトヘムオキシゲナーゼ 1上のシトクロム p450 還元酵素およびビリベルジン還元酵素の結合部位」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 22): 20069–76。doi : 10.1074/ jbc.M300989200。PMID 12626517。

[pmid11773068-3] ^ Ahmad Z、Salim M、 Maines MD (2002 年 3 月)。「ヒトビリベルジン還元酵素はロイシンジッパー様 DNA 結合タンパク質であり、酸化ストレスによるヘムオキシゲナーゼ 1 の転写活性化に機能する」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 11): 9226–32。doi : 10.1074/ jbc.M108239200。PMID 11773068。

[pmid8836039-4] Bellamacina CR (1996年9月). 「ニコチンアミドジヌクレオチド結合モチーフ：ヌクレオチド結合タンパク質の比較」. FASEBジャーナル. 10 (11): 1257–69. doi : 10.1096/fasebj.10.11.8836039 . PMID 8836039. S2CID 24189316.

[pmid8631357-5] ^ Maines MD、Polevoda BV、Huang TJ 、 McCoubrey WK (1996 年 1 月)。「ヒトビリベルジン IXalpha 還元酵素は亜鉛金属タンパク質です。精製酵素と大腸菌発現酵素の特性」。European Journal of Biochemistry 。235 ( 1–2): 372–81。doi : 10.1111/ j.1432-1033.1996.00372.x。PMID 8631357 。

[pmid11224565-6] PDB : 1GCU ; Kikuchi A, Park SY, Miyatake H, Sun D, Sato M, Yoshida T, Shiro Y (2001年3月). 「ラットビリベルジン還元酵素の結晶構造」. Nature Structural Biology . 8 (3): 221–5. doi :10.1038/84955. PMID 11224565. S2CID 42293456.

[pmid12079357-7] ^ Whitby FG、Phillips JD、Hill CP、 McCoubrey W 、 Maines MD (2002 年 6 月)。「ビリベルジン IXalpha 還元酵素酵素補因子複合体の結晶構造」。Journal of Molecular Biology。319 ( 5): 1199–210。doi :10.1016/S0022-2836(02)00383-2。PMID 12079357 。

[pmid14988408-8] Kravets A、Hu Z、Miralem T、Torno MD、Maines MD (2004 年 5 月)。「ビリベルジン還元酵素は、活性化転写因子 2 およびヘムオキシゲナーゼ 1 の誘導のための新しい調節因子です」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 19): 19916–23。doi : 10.1074/ jbc.M314251200。PMID 14988408。

[pmid8027054-9] ボスマ PJ、セッペン J、ゴールドホーン B、バッカー C、オーデエルフェリンク RP、チョードリー JR、チョードリー NR、ジャンセン PL (1994 年 7 月)。「ビリルビン UDP-グルクロン酸転移酵素 1 は、ヒトにおいて関連する唯一のビリルビングルクロン酸抱合アイソフォームです。」生物化学ジャーナル。269 (27): 17960–4。土井: 10.1016/S0021-9258(17)32403-1。PMID 8027054。

[pmid7305981-10] McDonagh AF、Palma LA、 Schmid R (1981年1月)。「妊娠モルモットにおけるビリベルジンの減少とビリルビンおよびビリベルジンの胎盤移行」。生化学ジャーナル。194 (1):273–82。doi : 10.1042/bj1940273。PMC 1162741。PMID 7305981。

[pmid18276984-11] ^ Florczyk UM、Jozkowicz A、Dulak J (2008 年 1 月～ 2月)。「ビリベルジン還元酵素: 古い酵素の新たな特徴と潜在的な治療的意義」。薬理学レポート。60 (1): 38 ～ 48。PMC 5536200。PMID 18276984。

[pmid19217170-12] ^ Kapitulnik J、Maines MD (2009 年 3 月)。「ビリベルジン還元酵素の多面的機能: 細胞シグナル伝達と細胞保護性および細胞傷害性ビリルビンの生成」。Trends in Pharmacological Sciences。30 ( 3): 129–37。doi :10.1016/j.tips.2008.12.003。PMID 19217170 。

[pmid19690164-13] Maghzal GJ、Leck MC、Collinson E、Li C、Stocker R (2009 年 10 月)。「ビリベルジン還元酵素による細胞抗酸化保護におけるビリルビン-ビリベルジン酸化還元増幅サイクルの限定的な役割」。The Journal of Biological Chemistry。284 ( 43 ): 29251–9。doi : 10.1074/ jbc.M109.037119。PMC 2785555。PMID 19690164。

[pmid18641326-14] Liu Y, Li P, Lu J, Xiong W, Oger J, Tetzlaff W, Cynader M (2008年8月). 「ビリルビンは強力な免疫調節活性を有し、実験的自己免疫性脳脊髄炎を抑制する」. Journal of Immunology . 181 (3): 1887–97. doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1887 . PMID 18641326.

[pmid12456881-15] ^ Baranano DE、Rao M、 Ferris CD、Snyder SH (2002 年 12 月)。「ビリベルジン還元酵素: 主要な生理学的細胞保護剤」。米国科学アカデミー紀要。99 ( 25 ): 16093–8。Bibcode : 2002PNAS ...9916093B。doi : 10.1073/pnas.252626999。PMC 138570。PMID 12456881。

[pmid15173506-16] ^ Sedlak TW、Snyder SH (2004 年6 月)。「ビリルビンの利点: ビリベルジン還元酵素抗酸化サイクルによる細胞保護」。小児科学。113 (6): 1776–82。doi : 10.1542 /peds.113.6.1776。PMID 15173506 。