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| エイリアス | ALAD、ALADH、PBGS、アミノレブリン酸デヒドラターゼ、ALAデヒドラターゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 125270; MGI : 96853;ホモロジーン: 16;ジーンカード：ALAD; OMA :ALAD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アミノレブリン酸脱水酵素（ポルフォビリノーゲン合成酵素、ALA脱水酵素、アミノレブリン酸脱水酵素）は、ヒトではALAD遺伝子によってコードされる酵素（EC 4.2.1.24）である。[5] [6]ポルフォビリノーゲン合成酵素（ALA脱水酵素、アミノレブリン酸脱水酵素）は、 2分子のアミノレブリン酸の非対称縮合によってポルフォビリノーゲンを合成する。ヘム、クロロフィル、ビタミンB12を含むすべての天然テトラピロールは、ポルフォビリノーゲンを共通の前駆体として共有している。ポルフォビリノーゲン合成酵素は、モルフィンの原型である。[7]
関数
これは、ポルフィリンの生合成の第二段階である次の反応を触媒します。
したがって、5-アミノレブリン酸 2 分子の縮合を触媒してポルフォビリノーゲン (ヘム、シトクロム、その他のヘムタンパク質の前駆体) を形成します。この反応は、すべての生物学的テトラピロールの生合成における最初の共通ステップです。亜鉛は酵素活性に不可欠です。
構造
ポルホビリノーゲン合成酵素（PBGS）のアロステリック制御の構造的基礎は、八量体と六量体（二量体経由）の間の四次構造平衡の調節であり、これは6量体* ↔ 2量体* ↔ 2量体 ↔ 8量体として模式的に表される。*は、より大きな多量体では立体的に禁制であるため、解離状態で発生する各サブユニットの2つのドメイン間の再配向を表す。[7]
PBGS は単一の遺伝子によってコード化されており、各 PBGS マルチマーは同じタンパク質の複数のコピーで構成されています。各 PBGS サブユニットは、中央に酵素の活性部位を収容する約 300残基の αβ バレル ドメインと、25 残基を超える N 末端アーム ドメインで構成されています。PBGS のアロステリック制御は、N 末端アーム ドメインに対する αβ バレル ドメインの方向によって説明できます。
各N末端アームは、PBGS マルチマー内の他のサブユニットと最大 2 つの相互作用を持ちます。これらの相互作用の 1 つは、活性部位の蓋の「閉じた」構造を安定化するのに役立ちます。もう 1 つの相互作用は、αβ バレルのもう一方の端からの溶媒アクセスを制限します。
不活性な多量体状態では、N 末端アームドメインは蓋安定化相互作用に関与せず、不活性アセンブリの結晶構造では活性部位の蓋が乱れています。
アロステリック調節因子
PBGSは、高度に保存された活性部位を持つほぼ普遍的な酵素であるため、抗菌剤や除草剤の開発の主なターゲットにはならないだろう。逆に、アロステリック部位は活性部位よりも系統学的にはるかに多様である可能性があり、そのためより多くの医薬品開発の機会が提供される。[7]
PBGS アロステリックの系統発生的変異は、内因性因子と外因性因子の観点から PBGS アロステリック制御の議論の枠組みにつながります。
内因性アロステリック調節因子
マグネシウム
アロステリックマグネシウムイオンは、2つのプロオクタマー二量体の高度に水和した界面にあります。これは容易に解離するようで、マグネシウムがin vitroで除去されるとヘキサマーが蓄積することが示されている。[8]
pH
ヒドロニウムイオンをアロステリック調節因子として考えることは一般的ではありませんが、PBGS の場合、活性部位以外の場所での側鎖のプロトン化が四次構造の平衡に影響し、その結果、触媒反応の速度にも影響することが示されています。
外因性アロステリック調節因子
小分子ヘキサマーの安定化
PBGS 6mer* を検査すると、8mer には存在しない表面空洞が明らかになります。この系統的に変化する空洞に結合する小分子が、標的の PBGS の 6mer* を安定化し、結果として活性を阻害すると提案されています。
このようなアロステリック調節因子はPBGSを特定のモルフィン型（6mer*）に固定するため、モルフロックとして知られています。 [9]
鉛中毒
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ALAD酵素活性は鉛によって阻害され、かつては安全と考えられていた血中鉛濃度（<10 μg/dL）から始まり、5～95 μg/dLの範囲で負の相関関係が続く。[10]鉛によるALAD阻害は、主にヘム合成を阻害し、循環赤血球の寿命を縮めるため貧血を引き起こすが、ホルモンであるエリスロポエチンの過剰産生を刺激し、赤血球がその祖先から十分に成熟しないことにもつながる。ALAD構造遺伝子の欠陥は、鉛中毒や急性肝性ポルフィリン症に対する感受性の増加を引き起こす可能性がある。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが特定されている。[11]
欠乏
ポルフォビリノーゲン合成酵素の欠損は、通常、遺伝性ではなく後天性であり、重金属中毒、特に鉛中毒によって引き起こされる可能性がある。なぜなら、この酵素は重金属による阻害に非常に敏感だからである。[12]
遺伝性のポルフォビリノーゲン合成酵素不全症は、ポルフォビリノーゲン合成酵素（またはALA脱水酵素）欠損性ポルフィリン症と呼ばれます。これはポルフィリン症の原因として極めてまれであり、[13]これまでに報告された症例は10件未満です。[14] すべての疾患関連タンパク質変異体は、野生型のヒト酵素と比較してヘキサマー形成を促進します。[13]
PBGSはモルフィンの原型
PBGSに代表されるアロステリック効果のモルフィンモデルは、タンパク質機能の制御の潜在的なメカニズムに対する理解をさらに深めるものであり、タンパク質科学コミュニティがタンパク質構造ダイナミクスに寄せている注目の高まりを補完するものである。[7]
このモデルは、代替タンパク質構造、代替オリゴマー状態、一時的なタンパク質間相互作用 などの現象のダイナミクスを、触媒活性のアロステリック制御にどのように利用できるかを示しています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000148218 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000028393 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ アイバーグ H、モール J、ニールセン LS (1983 年 2 月)。 「デルタ-アミノレブリン酸デヒドラーゼ：ABO-AK1-ORMとのシンテニー（および染色体9への割り当て）」。臨床遺伝学。23 (2): 150-4。土井：10.1111/j.1399-0004.1983.tb01864.x。PMID 6839527。S2CID 27267679 。
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- ^ Lawrence SH, Jaffe EK (2008). 「タンパク質の構造と機能の関係と酵素反応速度論の概念の拡張：モルフィンを使った教育」.生化学と分子生物学教育. 36 (4): 274–283. doi :10.1002/bmb.20211. PMC 2575429. PMID 19578473 .
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- ^ "Entrez 遺伝子: ALAD アミノレブリン酸、デルタ、デヒドラターゼ".
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- ^ ab Jaffe EK、 Stith L（2007年2月）。「ALADポルフィリン症はコンフォメーション疾患である」。American Journal of Human Genetics。80（2）：329–37。doi ：10.1086/511444。PMC 1785348。PMID 17236137。
- ^ ポルフィリン症の概要 2011年7月22日アーカイブポルフィリン症コンソーシアム（NIH希少疾患臨床研究ネットワーク（RDCRN）の一部） 2011年6月取得
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ALAD ゲノムの位置と ALAD 遺伝子の詳細ページ。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)におけるデルタアミノレブリン酸脱水酵素
- http://www.omim.org/entry/125270?search=pbgs&highlight=pbgs
さらに読む
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