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| プロトポルフィリンフェロキラターゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 フェロキラターゼホモ二量体、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.98.1.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9012-93-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| フェロキラターゼ | |||||||||
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 ヒトフェロキラターゼ | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | フェロキラターゼ | ||||||||
| パム | PF00762 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00462 | ||||||||
| SCOP2 | 1ak1 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 129 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1時間 | ||||||||
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プロトポルフィリン フェロキラターゼ(EC 4.98.1.1、旧称 EC 4.99.1.1、またはフェロキラターゼ; 系統名プロトヘム フェロリアーゼ (プロトポルフィリン形成) ) は、ヒトのFECH遺伝子によってコードされる酵素です。[1]フェロキラターゼは、ヘムの生合成における 8 番目で最終段階を触媒し、プロトポルフィリン IXをヘム Bに変換します。次の反応を触媒します。
- プロトポルフィリン + Fe 2+ → プロトヘム + 2 H +
関数
フェロキラターゼは、ヘム生合成経路においてプロトポルフィリンIXに第一鉄を挿入してヘムBを形成する反応を触媒する。この酵素はミトコンドリア内膜のマトリックスに面した側に局在する。フェロキラターゼは、テトラピロール構造に二価金属カチオンを付加する酵素ファミリーの中で最もよく知られている。 [2]例えば、マグネシウムキラターゼは、バクテリオクロロフィル生合成の最初のステップでプロトポルフィリンIXにマグネシウムを付加する。[3]
ヘムBは多くのタンパク質や酵素に必須の補因子です。特に、ヘムbは赤血球中のヘモグロビンや筋細胞中のミオグロビンの酸素運搬体として重要な役割を果たしています。さらに、ヘムBは酸化的リン酸化におけるQ-シトクロムc酸化還元酵素（複合体III）の重要な構成要素であるシトクロムbに含まれています。[4]
構造
ヒトフェロキラターゼは、359アミノ酸のポリペプチド鎖2本からなるホモ二量体で、総分子量は85.07 kDaである。[5]各サブユニットは、ミトコンドリア局在配列、N末端ドメイン、2つの折り畳まれたドメイン、およびC末端延長の5つの領域で構成される。残基1～62は、翻訳後修飾で切断されるミトコンドリア局在ドメインを形成する。折り畳まれたドメインには、合計17個のαヘリックスおよび8個のβシートが含まれる。C末端延長には、触媒鉄硫黄クラスター（2Fe-2S）を配位する4つのシステイン残基のうち3つ（Cys403、Cys406、Cys411）が含まれる。4番目の配位システインは、N末端ドメイン（Cys196）に存在する。[6]
フェロケターゼの活性ポケットは、2 つの疎水性「リップ」と親水性の内部から構成されています。疎水性リップは、高度に保存された残基 300 ～ 311 で構成され、ミトコンドリア内膜に面しており、難溶性のプロトポルフィリン IX 基質とヘム生成物が膜を通過するのを容易にします。活性部位ポケットの内部には、プロトポルフィリンからのプロトン抽出を容易にする高度に保存された酸性表面が含まれています。酵素のミトコンドリアマトリックス側にある活性部位の中心から約 20 オングストローム離れたヒスチジンとアスパラギン酸残基は、金属結合を調整します。[6]
機構
ヒトのプロトポルフィリンのメタル化のメカニズムはまだ調査中です。多くの研究者が、ポルフィリン大環状分子の歪みが触媒の鍵であると仮定しています。枯草菌のフェロキラターゼを研究している研究者は、酵素が環 B、C、D をしっかりと掴み、環 A を 36度曲げることでプロトポルフィリンに鉄が挿入されるメカニズムを提唱しています。通常は平面ですが、この歪みにより環 A の窒素上の孤立電子対が Fe +2イオンにさらされます。[2]その後の調査で、ヒトのフェロキラターゼに結合したプロトポルフィリンに 100 度の歪みがあることが明らかになりました。高度に保存されたヒスチジン残基 (枯草菌では His183 、ヒトでは His263) は、歪みの種類の決定に不可欠であるだけでなく、プロトポルフィリンからの最初のプロトン受容体としても機能します。[6] [7]アニオン残基は、触媒ヒスチジンからプロトンを移動させる経路を形成します。[6] フラタキシンは鉄をフェロキラターゼのマトリックス側にシャペロンし、両タンパク質上のアスパラギン酸とヒスチジン残基が鉄をフェロキラターゼに転移させる。[8]活性部位の2つのアルギニンとチロシン残基（Arg164、Tyr165）が最終的なメタル化を行うと考えられる。[6]
臨床的意義
フェロキラターゼの欠陥によりプロトポルフィリンIXが蓄積し、赤血球系プロトポルフィリン症（EPP）を引き起こす。[9]この疾患はFECHのさまざまな変異によって引き起こされる可能性があり、そのほとんどは常染色体 優性遺伝形式で、臨床浸透率は低い。臨床的には、EPP患者は無症候性から非常に痛みを伴う光過敏症まで、さまざまな症状を呈する。症例の5％未満では、肝臓でのプロトポルフィリンの蓄積により胆汁うっ滞（肝臓から小腸への胆汁の流れの阻害）と末期肝不全を引き起こす。[10]
鉛中毒の場合、鉛はフェロキラターゼの活性を阻害し、その結果ポルフィリン症を引き起こします。[11]
インタラクション
フェロキラターゼは、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、5-アミノレブリン酸シンターゼ、ABCB10、ABCB7、スクシニルCoAシンテターゼ、[12]およびミトフェリン-1など、ヘムの生合成、異化、輸送に関与する他の多くの酵素と相互作用します。 [13]複数の研究により、基質チャネリングと細胞全体の鉄およびポルフィリン代謝の調整を可能にするオリゴマー複合体の存在が示唆されています。 [12] [13] N-メチルメソポルフィリン（N-MeMP）は、プロトポルフィリンIXとの競合的阻害剤であり、遷移状態類似体であると考えられています。そのため、N-MeMPは、X線結晶構造解析構造決定のための安定化リガンドとして広く使用されています。[14]フラタキシンはFe +2シャペロンとして機能し、ミトコンドリアマトリックス側でフェロキラターゼと複合体を形成します。[8]フェロキラターゼはプロトポルフィリンに他の二価金属イオンを挿入することもできる。Zn +2、Ni、Coなどのイオンは他の金属ポルフィリンを形成し、 Mn、Pb、Hg、Cdなどのより重い金属イオンは金属化後の生成物の放出を阻害する。[15]
参照
参考文献
- ^ "FECH - フェロケラターゼ、ミトコンドリア前駆体 - ホモ・サピエンス (ヒト) - FECH 遺伝子とタンパク質".
- ^ ab Lecerof, D.; Fodje, M.; Hansson, A.; Hansson, M.; Al-Karadaghi, S. (2000 年 3 月)。「フェロキラターゼによるポルフィリン金属化の構造的および機構的基礎」。Journal of Molecular Biology。297 ( 1): 221–232。doi :10.1006/ jmbi.2000.3569。PMID 10704318 。
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さらに読む
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外部リンク
- UMich 膜タンパク質の配向 protein/pdbid-1hrk
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のフェロキラターゼ
