意味 葉酸ファミリーの化学構造 葉酸 （ビタミンB9 ） は、テトラヒドロ葉酸（活性型）、メチルテトラヒドロ 葉酸 （血液中に存在する主要な形態） 、メテニル テトラヒドロ葉酸、フォリン酸、その他のプテロイルグルタミン酸など、葉酸とその 関連化合物 の多くの形態を指します。 [ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] L. カゼイ 因子、フォラシン、ビタミンBc 、ビタミンMなどがあります。 [ 2 ]
folate 、folates 、folic acid という用語は、文脈によって意味が多少異なりますが、時には互換的に使用されることもあります。[ 23 ] 有機化学 および生化学 の分野では、folate （単数形）は葉酸の共役塩基 を指します。 [ 24 ] [ 22 ] folates （複数形）は、葉酸（プテロイルグルタミン酸塩）に関連する化合物群を指し、プテリン環の還元レベル（下記参照）とグルタミル単位の数が異なる可能性があります。[ 22 ] 葉酸塩 に属するためには生物学的活性も必要です。[ 25 ] 栄養学 の分野では、これらの用語はしばしば互換的に使用されます。区別する場合、folateは 天然の形態を指し、folic acidは 栄養補助食品として使用される特定の製造形態を指します。[ 26 ]
化学的には、葉酸は3つの異なる化学部分が結合してできています。プテリン （2-アミノ-4-ヒドロキシプテリジン）複素環は、 メチレン架橋によって p-アミノベンゾイル 基に結合しており（これら2つで「プテロ酸」が構成されます）、さらにアミド結合によってグルタミン酸 またはポリグルタミン酸に結合しています。プテリン環は、水素原子がない（葉酸の場合）、水素原子が2つある（ジヒドロ葉酸の場合）、または水素原子が4つある活性型（テトラヒドロ葉酸やその他の活性型の場合）の3つの還元レベルをとることができます。 [ 22 ] 酸化状態の 1 炭素単位が、プテリジン環のN5窒素原子および/またはテトラヒドロ葉酸のp-アミノベンゾイル基の N10窒素原子に結合している場合があり ます 。葉酸と葉酸を除いて、ほとんどの葉酸は酸化に対して不安定です。[ 27 ]
関数 テトラヒドロ葉酸の代謝における主な機能は、単一炭素基（メチル基 、メチレン基 、またはホルミル基 ）の輸送です。これらの炭素基は、さまざまな生体分子の修飾または生合成の一部として、他の分子に転移することができます。葉酸は、 DNAの合成、DNAおよび RNA の修飾、ホモシステイン からのメチオニン の合成、および細胞代謝に関与するその他のさまざまな化学反応に不可欠です。[ 28 ] [ 7 ] [ 29 ]
ビタミンB12の 活性化 葉酸メチオニンサイクルの簡略化された模式図[ 30 ] メチル-THFはビタミンB12をメチル-B12（メチルコバラミン）に変換します。 メチル-B12 は、 ホモシステイン メチルトランスフェラーゼ によって触媒される反応でホモシステインをメチオニン に変換します。ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠陥またはB12の欠乏は、 THFがメチル-THFに変換され、葉酸欠乏を引き起こす、いわゆるTHFの「メチルトラップ」につながる可能性があります。[ 31 ] したがって、 B12 の欠乏はメチル-THFの蓄積を引き起こし、葉酸欠乏を模倣する可能性があります。
健康への影響 葉酸は、乳幼児期や妊娠期など、細胞分裂と成長が頻繁に起こる時期に特に重要です。葉酸欠乏はDNA 合成と細胞分裂を阻害し、細胞分裂の頻度が高い造血細胞や腫瘍に最も大きな影響を与えます。mRNAは再 利用できるため（DNA合成のように新しいゲノムコピーを作成する必要がないため）、RNA 転写とその後のタンパク質合成は葉酸欠乏の影響を受けにくいのです。
先天性欠損症 妊娠中の女性の葉酸欠乏は神経管欠損症 （NTD）の原因とされており、多くの国で食品強化が義務化される以前は世界中で30万件の症例があったと推定されています。[ 32 ] [ 33 ] 米国疾病予防管理センター（CDC） は、NTDの予防のために1日あたり400マイクログラムの葉酸を推奨しています。[ 34 ] [ 35 ] 脊椎 の世界的な出生有病率のメタ分析 によると、葉酸で食事を強化する全国的な義務的プログラムを実施している国と、そのような強化プログラムを実施していない国を比較すると、二分脊椎の出生が30%減少したことが示されました。[ 36 ] [ 37 ] 予防サービス特別委員会は、 葉酸以外の葉酸の形態は研究されていないため、葉酸をサプリメントまたは強化成分として推奨しています。[ 21 ]
妊娠中の葉酸補給に関するメタ分析では、新生児の先天性心疾患 の相対リスクが28%低下したと報告されている。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] システマティックレビュー では、出生から9歳までの子供の死亡率、成長、体組成、呼吸器系、認知機能の転帰に葉酸の影響は見られなかった。[ 41 ] [ 42 ]
心臓病 あるメタアナリシスでは、ほとんどの臨床試験で上限の1,000μg /日を超える量の葉酸を複数年にわたって補給すると、心血管疾患の相対リスク がわずか4%減少すると報告されている。[ 11 ] [ 44 ] [ 45 ]
脳卒中 サプリメント摂取による脳卒中の絶対リスク は4.4%から3.8%に減少します（相対リスクが10%減少）。[ 11 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 11 ] [ 46 ] ホモシステイン 濃度の低下に関連している可能性があります。[ 11 ] [ 46 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 46 ] [ 47 ]
癌 慢性的に葉酸の摂取量が不足すると、大腸がん、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、脳がん、肺がん、子宮頸がん、前立腺がん、食道がん、口腔がん、咽頭がんのリスクが高まる可能性があります。[ 6 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]
食品からの葉酸の摂取量が多いほど、アルコールが乳がんリスクに及ぼす悪影響を軽減することと関連付けられています。[ 51 ]
葉酸欠乏症に伴うリスクのため、食品への葉酸強化が開始されました。葉酸強化が導入されて間もなく、葉酸の摂取量が増えると、大腸の前癌病変（癌になる可能性のある初期の細胞変化）の進行を促進する可能性があるという懸念が提起されました。[ 52 ] [ 53 ]
その後、低葉酸食と高葉酸食、血清葉酸値の上昇、葉酸サプリメントの効果に関するメタアナリシスが行われ、相反する結果が報告されている。低葉酸食と高葉酸食を比較したある研究では、結腸癌リスクがわずかではあるが統計的に有意に減少したことが示された。[ 54 ]
低葉酸食と高葉酸食を比較した別の研究では、前立腺がんのリスクに影響がないことが示されました。[ 55 ] [ 56 ] [ 12 ] [ 12 ] [ 57 ]、 [ 57 ] [ 58 ] 総合的に見ると、食事からの葉酸摂取量が多いほど大腸がんのリスクが低下する可能性があることが示唆される一方、高用量の葉酸サプリメントの効果については一貫性がなく、効果が見られないとする研究もあれば、前立腺がんのリスクが増加する可能性を報告している研究もあり、その効果はがんの種類によって異なる可能性があることを示唆している。
抗葉酸化学療法 葉酸は、急速に分裂する細胞や組織にとって重要です。[ 59 ] メトトレキサートは 、不活性なジヒドロ葉酸（DHF）から活性なテトラヒドロ葉酸（THF）の生成を阻害するため、がんの治療によく使用されます。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]
葉酸 （ホルミル-THF）の一種である葉酸（ロイコボリンという薬名）は、メトトレキサートの毒性作用を「救済」または逆転させるのに役立つ可能性がある。[ 64 ] 葉酸サプリメント [ 65 ] [ 66 ]
、 鉄葉酸、ビタミンB12 、 鉄の 間には複雑な相互作用があります。葉酸またはビタミンB12の欠乏は鉄 の欠乏を隠してしまう可能性があるため、栄養補助食品として摂取する場合は、これら3つがバランスよく摂取されている必要があります。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] さらに、葉酸とビタミンB12 の組み合わせは、再発性アフタ性口内炎患者の改善と関連していました。[ 82 ] [ 83 ]
食品中の葉酸は、約 3 分の 1 がモノグルタミン酸、3 分の 2 がポリグルタミン酸の形で存在し、後者は近位 小腸の腸上皮細胞の刷子縁にある葉酸抱合酵素によって媒介される反応によってモノグルタミン酸に加水分解される。 [ 85 ] その後、腸管吸収は主にSLC46A1 遺伝子によってコードされるプロトン共役葉酸トランスポーター (PCFT) タンパク質の作用によって行われる。これは近位小腸の酸性状態に相当するpH 5.5 で最もよく機能する。PCFT は還元葉酸と葉酸の両方に結合する。二次葉酸トランスポーターは、 SLC19A1 遺伝子によってコードされる還元葉酸キャリア(RFC) である。これは小腸の 回腸 部分で pH 7.4 で最適に機能する。葉酸に対する親和性は低い。受容体タンパク質の産生は葉酸欠乏時に増加する。[ 86 ] [ 7 ] [ 87 ] [ 86 ] [ 87 ]
体内の葉酸の生物学的活性は、肝臓のジヒドロ葉酸還元酵素の作用に依存しており、この酵素は葉酸を テトラヒドロ葉酸 （THF）に変換します。この作用はヒトでは律速段階であり、栄養補助食品や強化食品からの摂取量が米国許容上限摂取量 である1日1,000μgに近づくかそれを超えると、未代謝の葉酸の血中濃度が上昇します 。[ 7 ] [ 88 ]
ヒトの体内の葉酸の総量は約15～30ミリグラムと推定され、その約半分が肝臓に存在します。[ 7 ] [ 7 ]
薬物干渉 抗葉酸 薬は、葉酸の利用を阻害することで生物を標的とする。そのほとんどはジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤であり、葉酸からTHFの生成を阻害する。その中には、抗菌薬トリメトプリム 、抗原虫薬ピリメタミン 、化学療法薬メトトレキサート などがある。[ 96 ] [ 97 ] ヒトとは異なり、一部の細菌はジヒドロプテロ酸シンターゼ を用いて独自の葉酸を生成するため、スルホンアミド （PABA部位の競合阻害剤）の標的となる。 [ 98 ]
抗葉酸作用が意図しない薬もいくつかあります。てんかん治療薬として最も一般的に処方されている薬の1つであるバルプロ酸は 、双極性障害などの特定の精神疾患の治療にも使用され、葉酸の阻害剤として知られています。そのため、神経管欠損症などの先天性欠損症を引き起こすことが示されており、子供の認知障害や自閉症のリスクも増加します。葉酸の摂取が保護的であるという証拠があります。[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]
アルコール依存症患者では葉酸欠乏症がよくみられ、これは不適切な食事とビタミンの腸内処理の阻害の両方に起因する。慢性的なアルコール摂取は、食事性葉酸ポリグルタミン酸の消化過程と遊離葉酸モノグルタミン酸の吸収段階の両方を阻害する。後者はRFCの発現レベルの著しい低下と関連している。[ 86 ]
食事に関する推奨事項 サプリメントとして摂取した葉酸と食品に含まれるさまざまな形態の葉酸の生物学的利用能の違いから、食事性葉酸当量（DFE）システムが確立されました。1 DFEは1 μgの食事性葉酸と定義されています。1 μgの葉酸サプリメントは1.7 μg DFEに相当します。この違いの理由は、葉酸を食品に添加したり、食事と一緒にサプリメントとして摂取したりすると、少なくとも85%が吸収されるのに対し、食品に自然に含まれる葉酸は約50%しか吸収されないためです。[ 1 ]
米国医学研究所は、推定平均必要量（EAR）、推奨栄養所要量（RDA）、適正摂取量（AI）、許容上限摂取量（UL）を定義しており、これらを総称して食事摂取基準 （DRI）と呼んでいます。[ 1 ] [ 102 ] 食品安全機関 （EFSA）は、この一連の情報を食事参照値と呼び、RDAの代わりに人口参照摂取量（PRI）、EARの代わりに平均必要量を使用しています。AIとULは米国と同じように定義されています。18歳以上の女性と男性の場合、PRIは330μg /日に設定されています。妊娠中のPRIは600μg /日、授乳中は500μg /日です。1～17歳の子供の場合、PRIは年齢とともに120μg/日から270μg /日に増加します。これらの値は米国のRDAとは多少異なります。[ 103 ] 成人で1日200μgです。[ 104 ]
安全性 葉酸は水溶性ビタミンであり、尿を通して体から定期的に排出されるため、葉酸による毒性のリスクは低い。高用量の葉酸に関連する潜在的な問題の 1 つは、ビタミン B 12 欠乏による悪性貧血 の診断を覆い隠す効果があり、ビタミン B12 欠乏者の神経障害を誘発または悪化させる可能性があることである。この証拠は、葉酸の UL の開発を正当化した。[ 102 ] [ 105 ] [ 106 ]
ULを超える量の葉酸を長期摂取することを求める臨床試験のレビューは懸念を引き起こしている。サプリメント由来の過剰摂取は天然食品由来の過剰摂取よりも懸念が大きく、ビタミンB12に対する相対的な割合が有害 作用の重要な要因となる可能性がある。[ 107 ] 1つの理論は、葉酸を生物学的に活性な形態に変換する酵素であるジヒドロ葉酸還元 酵素が律速段階であるため、大量の葉酸の摂取により、血液中に検出可能な量の未代謝葉酸が循環するというものである。血液中の葉酸の健康への悪影響の証拠は一貫しておらず、葉酸には遊離葉酸が疾患の発症に因果関係を持つ可能性を高める既知の補因子機能はない。[ 108 ] 前立腺がんのリスク増加と関連付けられている。[ 12 ]
食品表示 米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分に含まれる量は1日摂取量のパーセント（%DV）で表されます。葉酸の表示目的では、1日摂取量の100%は400μgでした 。2016年5月27日の更新時点では、400μgのまま変更されていません 。[ 109 ] [ 110 ] 米ドル 以上の製造業者には2020年1月1日までに、それ以下の食品売上高の製造業者には2021年1月1日までに義務付けられました。[ 111 ] [ 112 ] Reference Daily Intake で提供されています。
欧州連合の規制では、ラベルにエネルギー、タンパク質、脂肪、飽和脂肪、炭水化物、糖類、塩分を表示することが義務付けられています。任意で、有意な量が含まれている栄養素を表示することもできます。1日あたりの摂取量の代わりに、参照摂取量（RI）に対する割合として表示されます。葉酸については、 2011年に100% RIが200μgに設定されました。 [ 113 ]
欠乏 葉酸欠乏症は、野菜やその他の葉酸が豊富な食品を十分に摂取しない不健康な食事、消化器系で葉酸が十分に吸収されない疾患（クローン病 やセリアック病 など）、葉酸レベルに影響を与える一部の遺伝性疾患、および特定の薬剤（フェニトイン、スルファサラジン 、トリメトプリム・スルファメトキサゾールなど）によって引き起こされる可能性があります。 [ 114 ] [ 115 ]
葉酸欠乏症は、舌炎 、下痢、うつ病、錯乱、貧血、胎児の神経管および脳の欠陥を引き起こす可能性があります。 [ 102 ] [ 114 ] 葉酸欠乏症は、全血球計算 （CBC）と血漿ビタミンB12および 葉酸レベルの分析によって診断されます。血清葉酸が3μg /L以下であれば欠乏症を示します。[ 102 ] /L以下であれば、葉酸の状態が不十分であることを示します。血清葉酸は、赤血球葉酸よりも葉酸摂取に対してより迅速に反応します。[ 116 ]
葉酸欠乏は細胞分裂を制限するため、赤血球の生成（造血 ）が阻害されます。これにより、大きく未熟な赤血球を特徴とする巨赤芽球性貧血が 引き起こされます。この病態は、正常なDNA複製、DNA修復、および細胞分裂の試みが継続的に阻害された結果生じ、RNAおよびタンパク質合成が可能な豊富な細胞質を持つものの、核クロマチンの凝集および断片化を伴う、巨赤芽球（および過分節好中球）と呼ばれる異常に大きな赤血球が生成されます。これらの大きな細胞の一部は、未熟ではありますが（網状赤血球）、貧血を補うために骨髄から早期に放出されます。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]
ホモシステイン値の上昇は組織葉酸欠乏を示唆するが、ホモシステインはビタミンB12とビタミンB6、腎機能、遺伝にも影響される。 葉酸欠乏 とビタミンB12欠乏を区別する方法の1つは、 メチルマロン酸 （MMA）値を検査することである。MMA値が正常であれば葉酸欠乏を示し、MMA値が高い場合はビタミンB12欠乏を示す。 [ 102 ] MMA 値の上昇は、まれな代謝疾患である複合マロン酸・メチルマロン酸尿症 （CMAMMA）による場合もある。[ 120 ] [ 121 ]
葉酸欠乏症は、1日あたり400～1000μgの葉酸を経口補給することで治療されます。この治療は、吸収不良が原因で欠乏症が生じた場合でも、組織の補充に非常に効果的です。巨赤芽球性貧血の人は、葉酸による治療の前にビタミンB12欠乏症の検査を受ける必要があります。ビタミン B12 欠乏症の場合、葉酸の補給によって貧血は解消されますが、神経学的問題が悪化する可能性もあります。[ 102 ] ） 欠乏症は葉酸欠乏症につながる可能性があり、それがホモシステイン値の上昇を引き起こし、心血管疾患や先天異常の発症につながる可能性があります。[ 122 ]
情報源 米国農務省 農業研究局は 、表に示すように、数百種類の食品の葉酸含有量を検索できる食品成分データベースを維持しています。[ 123 ] [ 124 ] [ 35 ] mg/kgと幅がありますが、大多数は1.0～2.5 mg/kg、つまり100～250 μg/100gという狭い範囲に収まっています。[ 35 ] [ 125 ]
食品強化 葉酸強化と は、合成葉酸を小麦粉やその他の食品に添加し、人々の血中葉酸濃度を高めることで公衆衛生を促進することを目的としたプロセスです。合成葉酸は加工や保管中に安定性が高いため使用されています。[ 6 ] [ 1 ] 神経管欠損症 との関連性が発見された後、世界中の政府や保健機関は、妊娠を希望する女性に対する葉酸補給 に関する勧告を行いました。神経管は妊娠最初の4週間で閉鎖するため、多くの場合、多くの女性が妊娠に気づく前に閉鎖してしまうため、多くの国がやがて強制的な食品強化プログラムを実施することを決定しました。二分脊椎の世界的な出生有病率のメタ分析では、強制強化を任意強化または強化プログラムのない国と比較した場合、二分脊椎の出生児が30%減少したことが示され[ 36 ] [ 37 ] 。
葉酸は、80か国以上で穀物製品に添加されており、義務的または任意的な強化として添加されています[ 10 ] [ 35 ]。 [ 126 ] 強化イニシアチブは 、強化プログラムを実施している世界中のすべての国と、各国でどの栄養素がどの食品に添加されているかをリストアップしています[ 124 ] 小麦粉です [ 35 ]
オーストラリアとニュージーランド オーストラリア とニュージーランドは、 2007年に オーストラリア・ニュージーランド食品基準局 を通じて小麦粉の強化に共同で合意した。要件はパン 100gあたり135μgの葉酸に設定された。オーストラリアは2009年にこのプログラムを実施。 [ 127 ] 緑の党は 、強制的な強化に反対し、それを「集団投薬」と表現した。[ 128 ] [ 129 ] ケイト・ウィルキンソン 食品安全大臣は2009年7月に強化の決定を見直し、葉酸の過剰摂取と癌のリスク増加との関連性の主張に反対する理由を挙げた。[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]
カナダ カナダの公衆衛生の取り組みは、妊娠可能な年齢のすべての女性に対する葉酸補給の重要性についての認識を高め、脆弱な女性グループに実践的な葉酸サポートを提供することで社会経済的不平等を減らすことに重点を置いていました。[ 133 ] 食品強化が義務化され、 強化小麦粉 と未調理の穀物 100グラム あたり150μgの葉酸が強化されました。[ 53 ] カナダ における神経管欠損症の発生率に対する葉酸強化の結果は肯定的で、NTDの有病率が46%減少しました。減少の大きさは強化前のNTDの発生率に比例し、強化前にカナダで見られたNTDの発生率の地理的なばらつきはほぼなくなりました。[ 134 ]
アメリカ合衆国 米国や他の多くの国では、小麦粉に葉酸が添加されている。一部の国では、トウモロコシ粉や米にも葉酸が添加されている。[ 35 ] 1996年、米国食品医薬品局 （FDA）は、強化パン、シリアル、小麦粉、コーンミール、パスタ、米、その他の穀物製品に葉酸を添加することを義務付ける規制を発表しました。[ 140 ] [ 141 ] [ 142 ]
強化プログラムでは、1日あたりの葉酸摂取量を70～130μg増加させることが期待されていましたが[ 143 ] [ 144 ] [ 144 ] サプリメントを 摂取しています。これは、人口の70～80%が、葉酸サプリメントと強化の結果として、血液中に未代謝の葉酸を検出できるレベルにあるため、懸念事項です [ 52 ] [ 108 ]。
米国国立健康統計センターは、米国の成人および子供の健康状態と栄養状態を評価するために、隔年で国民健康栄養調査（NHANES）を実施しています。調査結果の一部は「アメリカの食生活」として報告されています。2013～2014年の調査では、20歳以上の成人について、男性は 食品から平均249μg/日の葉酸を摂取し 、強化食品の摂取から207μg/日の葉酸を摂取しており、合計で601μg /日の食事性葉酸当量（DFE、葉酸1μgは 食品葉酸1.7μgに相当するため）を摂取していることが報告されました。女性の場合、それぞれの値は199μg/日、153μg /日、459μg/日です。これは、強化によって葉酸摂取量が当初の予想よりも大きく増加し、成人の半数以上が400μg （DFEとして）の推奨摂取量を超えていることを意味します。それでも、妊娠中の女性の半数以下しか、妊娠中の推奨摂取量である600μg /日を超えていない。[ 145 ]
葉酸強化以前は、米国では毎年約4,100件の妊娠が神経管欠損症の影響を受けていました。疾病管理予防センターは 2015年に、FDAの義務付けにより穀物ベースの食品に葉酸が添加されて以来、神経管欠損症の発生率が35%減少したと報告しました。これは、予防された神経管欠損症の影響を受ける出産に対する直接費用の総額が年間約5億800万ドル節約されたことを意味します。[ 146 ] [ 147 ]
動物 獣医師は、葉酸欠乏のリスクが示唆される場合、猫や犬を検査することがあります。外分泌膵機能不全の猫は、犬よりも血清葉酸値が低い場合があります。口唇裂や口蓋裂のリスクがある犬種では、食事による葉酸補給により発生率が有意に減少しました。[ 154 ]
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葉酸生合成（初期段階） 葉酸生合成（後期段階） 葉酸補酵素 葉酸を用いたホルミル化、ヒドロキシメチル化、およびメチル化 葉酸によるC1 代謝
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