葉酸欠乏症

葉酸欠乏症
活性ビタミンB9の前駆体である葉酸
専門	内分泌学
症状	疲労感、息切れ、皮膚や髪の色の変化、イライラ[1]
合併症	巨赤芽球性貧血[1]
診断方法	血液検査[1]
処理	葉酸サプリメント[1]
頻度	非常に稀（強化プログラムを実施している国）[2]

葉酸欠乏症はビタミンB9_欠乏症とも呼ばれ、体内の葉酸およびその誘導体のレベルが低い状態です。 ^[1]その結果、赤血球が異常に大きくなる巨赤芽球性貧血を引き起こす可能性があり、この病状は葉酸欠乏性貧血と呼ばれます。 ^[3]葉酸欠乏症の兆候は、多くの場合微妙です。^[4]症状には、疲労、動悸、息切れ、気絶、舌の開いた傷、食欲不振、皮膚や髪の色の変化、神経過敏、行動の変化などがあります。^{[1] [5]}一時的に可逆的な不妊症が発生する場合があります。^[6]妊娠中の葉酸欠乏性貧血により、低体重早産 児や神経管欠損症の乳児が生まれることがあります。^[6]

葉酸を十分に摂取しないと、数か月以内に葉酸欠乏症になることがあります。^[1]それ以外の原因としては、妊娠による葉酸の必要量の増加や、赤血球寿命が短い人などが挙げられます。^{[1]葉酸欠乏症は、}ビタミン B ₁₂欠乏症、またはホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠陥によって二次的に発生する可能性があり、ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠陥は、回復できない不活性代謝物である「葉酸トラップ」を引き起こします。^{[1]診断は通常、}全血球計算を含む血液検査と血清葉酸値によって確定されます。 ^[1]ホモシステイン値の上昇は欠乏状態を示唆する可能性がありますが、他の要因によっても影響を受けます。 [1]ビタミン B ₁₂欠乏症は除外する必要があり、治療せずに放置すると、不可逆的な神経学的損傷を引き起こす可能性があります。 [ ^{1 ]}

治療には食生活の変更や葉酸サプリメントの摂取が含まれる場合があります。^[1]果物や緑の葉野菜など、葉酸を多く含む食品を摂取するなど、食生活の変更が効果的です。^[1]妊婦や妊娠を計画している女性には予防が推奨されます。^[1]

葉酸強化プログラムを実施している国では、葉酸欠乏症は非常にまれです。^[2]葉酸欠乏症による貧血の世界的な有病率は、一般的に非常に低いです。^[2]

葉酸欠乏性貧血の兆候はほとんどの場合微妙です。^[4] 貧血（大球性貧血、巨赤芽球性貧血）は、成人における進行した葉酸欠乏の兆候である可能性があります。^[1]葉酸欠乏性貧血は、疲労感、脱力感、皮膚や髪の色の変化、口内の開いた傷、息切れ、動悸、ふらつき、手足の冷え、頭痛、出血やあざができやすい、微熱、食欲不振、体重減少、下痢、味覚の低下、神経過敏、行動障害を引き起こす可能性があります。^{[1] [5]}

葉酸欠乏症の女性は妊娠すると、低出生体重の 未熟児、神経管欠損症、さらには二分脊椎の乳児を出産する可能性が高くなります。乳児や小児の場合、葉酸欠乏症は発育不全や成長速度の低下、下痢、口腔内潰瘍、巨赤芽球性貧血、神経系の衰弱につながる可能性があります。異常に小さい頭、神経過敏、発達遅延、発作、失明、小脳失調症も観察される可能性があります。^[7]

葉酸欠乏症は、体の葉酸必要量が増加した場合、食事からの葉酸摂取量や吸収量が不十分な場合、または体が通常よりも多くの葉酸を排泄（または喪失）した場合に発生する可能性があります。体の葉酸利用能力を妨げる薬も、このビタミンの必要量を増加させる可能性があります。^{[8] [9] [10] [11] [12] [13]}一部の研究では、日焼けベッドの使用を含む紫外線への曝露が葉酸欠乏症につながる可能性があることが示されています。^{[14] [15]この欠乏症は、妊婦、乳児、子供、および青年によく見られます。また、不適切な食生活や}アルコール依存症の結果である可能性もあります。^[16]

さらに、ホモシステインメチルトランスフェラーゼの欠陥やビタミン B ₁₂の欠乏は、テトラヒドロ葉酸(THF)のいわゆる「メチルトラップ」につながる可能性があり 、THF はメチル THF の貯蔵庫に変換され、その後は代謝されず、THF のシンクとして機能し、その後の葉酸欠乏を引き起こします。^{[17]したがって、B} ₁₂の欠乏は、反応を起こすことができないメチル THF の大きなプールを生成する可能性があり、葉酸欠乏症に似ています。^{[引用が必要]}

葉酸（プテロイルモノグルタミン酸）は小腸全体で吸収されますが、主に小腸で吸収されます。吸収の重要なステップは、プテロイルポリグルタミン酸加水分解酵素（γ-グルタミル加水分解酵素）によるポリグルタミン酸鎖の還元と、プロトン結合葉酸トランスポーター（SLC46A1）による刷子縁膜を介した輸送です。クローン病、セリアック病、慢性腸炎、腸管瘻などの小腸のびまん性炎症性疾患や変性疾患は、吸収を低下させる可能性があります。^{[18] [19]}

葉酸の必要量が増える状況としては、次のようなものがあります。^[要出典]

• 出血
• 腎臓透析
• 肝臓病
• 吸収不良（セリアック病およびフルクトース吸収不良を含む）
• 妊娠と授乳（母乳育児）
• 喫煙
• アルコール摂取

次のような薬剤は葉酸代謝を妨げる可能性があります:

• 抗けいれん薬（フェニトイン、プリミドン、カルバマゼピン、バルプロ酸など）
• メトホルミン（2型糖尿病の血糖値コントロールに処方されることもある）
• メトトレキサートは、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチに伴う炎症を抑えるためにも使用される抗がん剤です。
• 5-フルオロウラシル
• ヒドロキシウレア
• トリメトプリム
• スルファサラジン（クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチに伴う炎症を抑えるために使用される）
• トリアムテレン（利尿剤）
• 経口避妊薬（経口避妊薬の使用期間にも関係）は血清葉酸値を低下させる可能性があるが、臨床的に有意な葉酸欠乏症を引き起こすことはない。^[20]

メトトレキサートが処方される場合、葉酸サプリメントがメトトレキサートと一緒に投与されることがあります。メトトレキサートの治療効果は、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、それによってプリンとピリミジンの新規 合成と細胞分裂の速度を低下させることによるものです。メトトレキサートは細胞分裂を阻害し、急速に分裂する癌細胞や免疫系の前駆細胞などの急速に分裂する細胞に対して特に毒性があります。葉酸サプリメントは、関節リウマチ（RA）や乾癬などの炎症性疾患の治療のために長期の低用量メトトレキサートで治療されている患者に、葉酸欠乏症による大球性貧血を避けるために有益です。葉酸は、健康な組織を保護するために、一部の高用量化学療法治療の前にも補給されることがよくあります。ただし、癌治療でメトトレキサートと一緒に葉酸サプリメントを摂取することは逆効果になる可能性があります。^[21]

脳葉酸欠乏症は、血液中の5-メチルテトラヒドロ葉酸の濃度が正常であるにもかかわらず、脳脊髄液で測定された脳内の濃度が低い場合です。 ^[22]症状は通常、生後約 5 か月で現れます。治療しないと、筋緊張の低下、協調運動障害、会話障害、発作が起こる可能性があります。^[22]脳葉酸欠乏症の原因には、葉酸の代謝と輸送を担う遺伝子の変異が含まれます。 ^{[23]プロトン結合葉酸トランスポーター (PCFT) をコードする}SLC46A1遺伝子の変異は、全身性葉酸欠乏症と脳性葉酸欠乏症の両方を伴う CFD 症候群を引き起こします。全身性欠乏症が葉酸によって改善されたとしても、脳性欠乏症は残るため、葉酸で治療する必要があります。^{[22] [24]}

妊娠中の葉酸欠乏症は、胎児の細胞数の増加、葉酸の吸収と摂取量の減少、葉酸の代謝を仲介する母体ホルモン、母体と胎児の血液の血管循環、および希釈化につながる血液量の増加の結果として発生する可能性があります。^[25] 鎌状赤血球貧血とマラリア発生地域での生活により、妊娠中の女性はさらに多くの葉酸が必要になります。^[25] 1日あたり450マイクログラムの葉酸を補給すると、先天異常、特に神経管欠損のリスクが減少します。^[25]先天異常を予防するための補給は、妊娠1か月前と妊娠12週の間に最も効果的です。^{[26] [27]}妊娠前に葉酸サプリメントを利用すると、神経管欠損が70％減少することが示されています。^[28]

葉酸欠乏症は、血液検査で血清中の葉酸濃度を測定することで診断されます。血清中の葉酸濃度はメチルテトラヒドロ葉酸として測定されます（実際には、「葉酸」は葉酸のすべての誘導体を指しますが、メチルヒドロ葉酸は血液中の「葉酸」の準独特な形態です^[29]）。

ビタミン B ₁₂欠乏症の場合と同様にホモシステインが上昇する（ホモシステインをメチオニンに変換するのに5-MTHFが使用される）が、メチルマロン酸は正常である（ビタミン B ₁₂欠乏症では上昇する）。^{[出典が必要]}

より具体的には、2014年の英国のガイドラインによれば、^[30]

• 血清葉酸値が 7 nmol/L (3 μg/L) 未満の場合、葉酸欠乏症を示します。
• ほとんどの場合、血清葉酸値は十分であるため、赤血球葉酸検査は定期的には行われませんが、血清葉酸値が正常であるにもかかわらず葉酸欠乏症の疑いが強い場合は、赤血球葉酸検査が行われることがあります。
• 血漿総ホモシステインは特別な状況でのみ測定されます。15 μmol/L を超える値は葉酸欠乏症の兆候である可能性がありますが、地域の基準範囲を考慮する必要があります。^{[引用が必要]}

葉酸は、緑の葉野菜、豆類、内臓肉などの摂取によって食事から摂取されます。^[31]調理時には、蒸し器、フードスチーマー、電子レンジを使用すると、調理した食品中の葉酸含有量を増やすことができます。^{[32] [33] [34]}

葉酸は葉酸の合成誘導体であり、食事から摂取します。^[25]マルチビタミンサプリメントには、葉酸だけでなく他のビタミンBも含まれています。一部の国では、処方箋なしで購入できる葉酸がサプリメントとして入手可能であり、国民の血中葉酸濃度を高めることで公衆衛生を促進する目的で、小麦粉、コーンミール、米に葉酸を強化することを義務付けている国もあります。^[要出典]

葉酸不足と神経管欠損症の関連性が発見された後、^[35]世界中の政府や保健機関は、妊娠を希望する女性に対する葉酸補給に関する勧告を行った。神経管は妊娠4週間以内に閉じるため、多くの女性が妊娠に気づく前に閉じてしまうことが多いため、多くの国がやがて食品の強制栄養強化プログラムを実施することを決定した。^[36]二分脊椎症の世界的出生率のメタ分析によると、強制栄養強化を実施している国と、医療専門家が女性にアドバイスしているが強制栄養強化プログラムを実施していない国とを比較すると、二分脊椎症の生児出生が30%減少し、^[37] 50%以上の減少が報告された国もあった。^[26]

80か国以上で、一部の食品への葉酸強化が義務付けられています。^[31]米への葉酸強化は一般的です。^[27] USDAは1998年以来、小麦粉への葉酸強化を義務付けています。^[26]それ以来、米国のヒスパニック系では神経管欠損症が最も大幅に減少しました。 ^[26]カナダは1998年以来、小麦粉への葉酸強化を義務付けており、その結果、神経管欠損症が42％減少しました。^[28]コスタリカでは、小麦粉、トウモロコシ粉、牛乳、米への葉酸強化が義務付けられており、神経管欠損症が60％も減少しました。^[26]

葉酸強化プログラムを実施している国では、葉酸欠乏症は非常にまれです。^[2]全体的に、葉酸欠乏による貧血の世界的な有病率は非常に低いです。^[2]しかし、特定の高リスクグループにおける欠乏症の有病率に関するデータは不足しています。^[要出典]

胎児や乳児の葉酸受容体に対する自己抗体の発達により、妊娠中や乳児期に葉酸が欠乏すると、様々な発達障害を引き起こす可能性がある。^[38]

研究では、葉酸とビタミンB12_の不足が大うつ病性障害の一因となる可能性があり、この状態ではサプリメントの摂取が有用である可能性があることが示唆されている。^[39]うつ病におけるビタミンB12と葉酸の役割は、神経伝達物質（セロトニン、エピネフリン、ニコチンアミド、プリン、リン脂質など）の形成に重要なトランスメチル化反応における役割によるものである_。 [ 39 ] [ 40 ]提案されているメカニズムは、葉酸^{またはビタミン}B12のレベルが低いと_{、トランスメチル化反応が妨げられ、}ホモシステインの蓄積（高ホモシステイン血症）と、神経伝達物質（特にチロシンとトリプトファンからのドーパミンとセロトニンの水酸化）、リン脂質、ミエリン、受容体の代謝障害につながるというものである。血中のホモシステイン濃度が高いと、酸化メカニズムによって血管が損傷し、脳機能障害を引き起こす可能性があります。これらすべてがうつ病を含むさまざまな障害の発症につながる可能性があります。^{[39] [40]}