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| セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ | |||||||||
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 セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ1（細胞質）、ホモテトラマー、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.1.2.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-83-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）は、ピリドキサールリン酸（PLP）（ビタミンB 6）依存性酵素（EC 2.1.2.1）であり、 L-セリンからグリシン、テトラヒドロ葉酸（THF）から5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH 2 -THF）への可逆的な同時変換を触媒することにより、細胞の1炭素経路で重要な役割を果たします。[1] この反応は、細胞が利用できる1炭素単位の大部分を提供します。[2]
構造
SHMTモノマーの構造は原核生物と真核生物で類似しているが、活性酵素は原核生物では二量体であるのに対し、真核細胞では四量体として存在する。ただし、この構造の違いの進化的根拠は不明である。 [1]しかし、SHMTが原核生物の二量体から真核生物の四量体へと進化する過程は、一種の倍加イベントとして簡単に捉えることができる。言い換えれば、真核生物のSHMT四量体は、2つの原核生物の二量体が集まって「二量体の二量体」を形成したようなものである。[3]二量体サブユニット内の2つのモノマー間の相互作用は、2つの二量体間の相互作用よりも大きな接触面積で起こることが分かっており、そのため、2つの二量体間の相互作用よりもはるかに緊密である。[3]ヒトセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2（SHMT2）は、アミノ酸およびヌクレオチド代謝に必要な1炭素転移反応を制御し、ピリドキサールリン酸によって誘導されるSHMT2の二量体と四量体の間の制御された切り替えは、最近、代謝と炎症を結び付けるBRISC脱ユビキチン化酵素複合体の制御に関与していることが示されました。SHMT2二量体は、PLP結合四量体とは異なり、多量体BRISC複合体の強力な阻害剤であり、SHMT2による炎症制御の潜在的なメカニズムを明らかにしています。[5]
単一の SHMT モノマーは、N 末端の「アーム」、「大きな」ドメイン、および「小さな」ドメインの 3 つのドメインに分割できます。[3] N 末端のアームは、2 つのモノマー間の密接な相互作用を維持しているようです。2 つのアルファ ヘリックスと 1 つのベータ シートで構成されるアームは、オリゴマーの形で他のモノマーを包み込みます。[3] 「大きな」ドメインには、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼなどの他の PLP 依存性タンパク質で見られるように、PLP結合部位が含まれています。 [ 3]真核生物の形の大きなドメインには、テトラマーの安定性に不可欠なヒスチジンも含まれています。[3]これらの残基の 4 つのヒスチジンはすべて (各モノマーから 1 つずつ)、テトラマー複合体の中心に位置し、ダイマー サブユニットの 2 つのヒスチジンが他のサブユニットのヒスチジンとスタッキング相互作用を行います。[3]原核生物のSHMTは、同等の位置にヒスチジンではなくプロリン残基を持っており、これが原核生物のSHMTがテトラマーを形成しない理由を部分的に説明する。 [6]
活性部位の構造は、真核生物と原核生物の両方で高度に保存されている。PLPはリジンによって固定されており、リジンはPLPアルデヒドとアルジミン シッフ塩基結合を形成する。[7]近くのチロシンがトランスアジミニゼーション段階とホルミル転移段階でプロトン供与体および受容体として機能し、アルギニン残基がチロシン側鎖とカチオン-π相互作用してチロシンのpK aを下げ、プロトン移動の障壁を下げるという仮説が立てられている。[7]
機構
SHMT酵素活性のメカニズムとして一般的に考えられているのは、アミノ基転移反応に続いて骨格からアミノ酸側鎖が切断されるというものである。 [7]セリンのN末端アミンがSHMTリジン（内部アルジミン）とPLPアルデヒドの間のアルジミンに求核攻撃してgem-ジアミンを形成し、その後N末端アミン孤立電子対がリジンを置換して、今度はセリン（外部アルジミン）とともに新しいアルジミンを形成する。[7] [8]アルジミン転移反応中に起こるプロトン移動の多くは近くのチロシンが担っていると考えられている。[7] [9] [10]
セリンがPLPに結合すると、PLPは基質（セリン）のヒドロキシメチル基のα脱離を引き起こす。近くのグルタミン酸がヒドロキシル基からプロトンを引き抜くため、この基はホルムアルデヒド分子として放出される。その後、THF上の求核性アミンが遊離ホルムアルデヒド中間体を攻撃してカルビノールアミン中間体を作る。[8] [12] 2番目のケースでは、THF上の求核性アミンがセリン側鎖炭素を攻撃し、同時にTHF上にカルビノールアミン中間体とPLPとのキノイド中間体を形成する。[8] [13]しかし、THFはSHMTの必須基質ではないため、セリンや他のβ-ヒドロキシアミノ酸（スレオニンなど）の切断はTHFがなくても起こり、この場合のメカニズムは逆アルドール切断である。[14]また、その後のカルビノールアミン中間体の脱水反応でメチレン架橋が形成され、5,10-CH 2 -THFに完全に環化する反応は酵素によって触媒されず、この反応は自然に起こる可能性があるようです。[8]実際、この変換は酵素の外で起こる可能性がありますが、研究によると、この反応はSHMT内でGlu57残基の助けを借りて起こるとより速く、熱力学的に有利です。 さらに、カルビノールアミン中間体が環化して5,10-CH 2 -THFを形成することは、Glu57がプロトンを回復し、キノノイド中間体をプロトン化して触媒サイクルを完了するために不可欠です。[12]
臨床的意義
葉酸代謝はすでに化学療法の戦略の対象となっているが、SHMT阻害は研究されているものの、市販の抗癌剤では実際に利用されてこなかった。[15]しかし、葉酸代謝酵素と葉酸依存性酵素によって使用される葉酸はすべて構造が非常に似ており、葉酸模倣物はすでに医療で一般的に使用されているため、SHMTを阻害する可能性のある分子構造を見つけることは難しくなかった。[15]たとえば、ペメトレキセドはすでに中皮腫の治療に葉酸拮抗薬として使用されており、SHMTの効果的な阻害剤であることが判明しており[15]、他の葉酸拮抗薬のスクリーニングにより、ロメトレキソールがSHMTの別の効果的な阻害剤であることが明らかになった。[16]
SHMTは抗マラリア薬の潜在的なターゲットとしても研究されている。研究によると、マラリア原虫のSHMT（PSHMT）の活性部位環境はヒトの細胞質SHMTのそれとは異なり、PSHMTを選択的に阻害し、マラリア感染症を治療できる可能性がある。[17]特に、特定のピラゾロピラン分子は、PSHMTに対して選択的なナノモル有効性を持つことが示されている。しかし、薬物動態が悪いため、これらのピラゾロピランは生体モデルでは効果を発揮していない。[18]
アイソフォーム
大腸菌やバチルス・ステアロサーモフィルスなどの細菌にもこの酵素のバージョンがあり、哺乳類にはSHMTの2つのアイソフォームがあるようです。1つは細胞質内（ cSHMT）で、もう1つはミトコンドリア内（mSHMT）です。[1]植物は葉緑 体内に追加のSHMTアイソフォームを持っている可能性があります。[19]
哺乳類では、酵素はそれぞれ約50,000ダルトンの4つの同一のサブユニットからなる四量体です。完全なホロ酵素の分子量は約200,000ダルトンで、補酵素として4つのPLP分子が組み込まれています。[20]
その他の反応
SHMTは葉酸代謝における主要な役割の他に、5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸から10-ホルミルテトラヒドロ葉酸への変換など、生物学的に重要な他の反応も触媒します。[2] cSHMTはC1-テトラヒドロ葉酸合成酵素およびテトラヒドロプテロインと結合すると、ギ酸からセリンへの変換も触媒します。[2]
スミス・マジェニス症候群における役割
スミス・マジェニス症候群（SMS）は、顔面異常、異常行動、発達遅延などの複雑な特徴を呈する稀な疾患である。[21] これは、cSHMT遺伝子を含む染色体17p11.2内の中間欠失に起因し、小規模な研究では、SMS患者のSHMT活性は正常の約50％であることが示された。[21] SHMTが減少するとグリシンプールが減少し、 NMDA受容体 の機能が低下して神経系に影響を及ぼす可能性がある。これは、SMSを説明する潜在的なメカニズムである可能性がある。[21]
数字
a ) SHMT によって触媒されるセリン–グリシン相互変換。THF = テトラヒドロ葉酸、CH2-THF = N-5,N-10-メチレンテトラヒドロ葉酸。赤い点は、Ser から THF に転移される炭素を強調表示しています。b
)ヒト SHMT (hSHMT) 機能の概略図。MTHFD = メチレンテトラヒドロ葉酸脱水素
酵素-シクロヒドロラーゼ、CH2-THF = N-5,N-10-メチレンテトラヒドロ葉酸、CH+-THF = 5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸、CHO-THF = 10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、NADP+ = ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、NADPH = NADP+ 還元型。c ) 葉酸回路における SHMT、ジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR)、およびチミジル酸合成酵素 (TS)。 THF = テトラヒドロ葉酸、CH2-THF = 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、DHF = ジヒドロ葉酸、FdUMP = フルオロデオキシウリジン-5′-一リン酸、dUMP = デオキシウリジン一リン酸、dTMP = デオキシチミジン一リン酸。Nonaka
et al., 2019より。[22]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるセリン + ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
