カルシウムチャネル遮断薬

カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、カルシウムチャネル拮抗薬またはカルシウム拮抗薬[ ^2]は、カルシウム（Ca^2歳以上
）をカルシウムチャネルを介して放出します。^[3]カルシウムチャネル遮断薬は降圧薬、すなわち高血圧患者の血圧を下げる薬として使用されます。CCBは、高齢患者の収縮期血圧上昇の一般的な原因の1つである大血管の硬化に対して特に効果的です。^{[4]カルシウムチャネル遮断薬は、}心拍数（特に心房細動による）を変化させたり、末梢血管および脳血管けいれんを予防したり、狭心症による胸痛を軽減したりするためにもよく使用されます。

ヒト副腎の球状層にはN型、L型、T型の 電位依存性カルシウムチャネルが存在し、CCBは副腎皮質細胞におけるアルドステロンの生合成に直接影響を与えるため、これらの薬剤による高血圧の臨床治療に影響を及ぼす。^[5]

CCBは、脳卒中に関連する心血管疾患による死亡率を下げるのにベータ遮断薬よりもわずかに効果的であることが示されているが、副作用が多い。^{[6] [7]}しかし、潜在的な主要なリスクは主に短時間作用型CCBに関連していることが判明した。^[8]

ジヒドロピリジン（DHP）カルシウムチャネル遮断薬は、ジヒドロピリジン分子から派生したもので、全身血管抵抗と動脈圧を低下させるためによく使用されます。狭心症の治療に使用される場合、血管拡張と低血圧により反射性頻脈を引き起こすことがあり、その結果心筋酸素需要が増加するため、虚血症状のある患者には有害となる可能性があります。ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬は、腎症患者のタンパク尿を悪化させる可能性があります。^[9]

この CCB クラスは、接尾辞「-dipine」によって簡単に識別できます。

• アムロジピン（ノルバスク）
• アラニジピン（サプレスタ）
• アゼルニジピン（カルブロック）
• バルニジピン（HypoCa）
• ベニジピン（コニール）
• シルニジピン（アテレック、シナロン、シスカード）米国では入手不可
• クレビジピン（クレビプレックス）
• エフォニジピン（ランデル）
• フェロジピン（プレンディル）
• イスラジピン（ダイナサーク、プレスカル）
• ラシジピン（モテンス、ラシピル）
• レルカニジピン（ザニディップ）
• マニディピン（カルスロット、マディピン）
• ニカルジピン（カルデン、カルデン SR）
• ニフェジピン（プロカルディア、アダラット）
• ニルバジピン（ニバディル）
• ニモジピン（ニモトップ） この物質は血液脳関門を通過でき、脳血管けいれんを予防するために使用されます。
• ニソルジピン（ベイミカード、スラー、シスコール）
• ニトレンジピン(カーディフ、ニトレピン、バイロテンシン)
• プラニジピン（アカラス）

フェニルアルキルアミン系カルシウムチャネル遮断薬は心筋に比較的選択的であり、心筋の酸素需要を減らし、冠動脈のけいれんを逆転させるため、狭心症の治療によく使用されます。ジヒドロピリジンと比較して血管拡張作用が最小限であるため、反射性頻脈が少なく、頻脈が心臓の酸素需要の最も大きな要因となる狭心症の治療に適しています。したがって、フェニルアルキルアミンによる血管拡張は最小限であるため、主な作用機序は陰性変力作用を引き起こすことです。フェニルアルキルアミンは細胞内からカルシウムチャネルにアクセスすると考えられていますが、証拠は多少混在しています。^[10]

• フェンディリン
• ガロパミル
• ベラパミル（カラン、イソプチン）

ベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬は、ベンゾチアゼピン系化合物に属し、血管カルシウムチャネルに対する選択性においてフェニルアルキルアミンとジヒドロピリジンの中間クラスです。ベンゾチアゼピンは、心臓抑制作用と血管拡張作用の両方を持つため、ジヒドロピリジンによる反射心臓刺激と同程度の刺激を与えることなく、動脈圧を下げることができます。

• ジルチアゼム（カルジゼム）（片頭痛の予防にも実験的に使用される）^[要出典]

上記の薬剤のほとんどは比較的選択的ですが、非選択的であると考えられる薬剤も存在します。これらには、ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン（BBB通過）、フルスピリレン（BBB通過）^[11]、フェンジリン^[12]が含まれます。

ガバペンチンやプレガバリンなどのガバペンチノイドは、電位依存性カルシウムチャネルの不可欠な部分として最初に説明されたα2δ_{タンパク質}に選択的に結合します。これらの薬剤はカルシウムチャネルを直接ブロックすることはありませんが^{[13] [14]}、機能的なカルシウムチャネルの細胞膜への輸送を変更し、特定の興奮性神経伝達物質の放出を抑制します。これらは主にてんかんや神経障害性疼痛の治療に使用されます。^[15]最近では、α2δ _- 1タンパク質がカルシウムチャネルでの作用とは独立して、特定のグルタミン酸受容体や間質タンパク質トムボスポンジンに直接結合して相互作用することがわかっています。

ジコノチドはオメガコノトキシン由来のペプチド化合物で、モルヒネの約1,000倍の強力な鎮痛作用を持つ選択的N型カルシウムチャネル遮断薬です。ジコノチドは、脊髄内注入ポンプを介して脊髄内（脳脊髄液に直接）経路で投与する必要があります。^[16]

マグネシウムなどの天然化合物や元素も、経口投与するとカルシウムチャネル遮断剤として作用することが示されています。^[17]

これらの薬の副作用には以下のものが含まれますが、これらに限定されるものではありません。

• 便秘
• 末梢浮腫は、カルシウム拮抗薬を服用している人の最大70%に起こり得ますが、これはカルシウム拮抗薬による細動脈または毛細血管前部の拡張が優先され、静脈または毛細血管後部の循環ではそれに見合った拡張が起こらないために起こります。^{[18] [19] [20] [21] [22]リンパドレナージは、電位依存性カルシウムチャネルによってサポートされる}リンパ管内の平滑筋の収縮に依存しているため^[23]、電位依存性カルシウムチャネルの阻害は、正常なリンパ系の機能に不可欠な間質液のリンパによる除去に脅威を与えます。^[22]（リンパ浮腫も参照。）
• 歯肉過成長

軽度の CCB中毒は支持療法で治療する。非ジヒドロピリジン系 CCB は重篤な毒性を引き起こす可能性があるため、特に徐放性薬剤の場合は早期の除染が不可欠である。重度の過剰摂取の場合、治療には通常、バイタルサインの綿密なモニタリング、血圧維持のための血管収縮薬と静脈内輸液の追加が含まれる。静脈内グルコン酸カルシウム(または中心静脈ラインが利用可能な場合は塩化カルシウム) とアトロピンが第一選択療法である。過剰摂取の時間がわかっていて、摂取後 2 時間以内に発症した場合は、活性炭、胃洗浄、ポリエチレングリコールを使用して腸管の除染を行うことがある。徐放性製剤を使用すれば、腸管の除染を摂取後 8 時間以内にまで延長できる。^{[出典が必要]}

高インスリン血症・正常血糖療法は、実行可能な治療法として浮上している。^[24]メカニズムは不明だが、インスリンの増加により末梢組織からブドウ糖が動員され、心臓の代替燃料源として機能している可能性がある（心臓は主に脂肪酸の酸化に依存している）。重症例では脂質乳剤療法による理論的治療が検討されているが、まだ標準治療にはなっていない。

ベラパミルをβ遮断薬と併用する場合は、重度の徐脈のリスクがあるため注意が必要である。効果がない場合は、心室ペーシングを行うべきである。^[25]

研究によると、エタノールはL型カルシウムチャネルの阻害に関与している。ある研究では、L型カルシウムチャネルへのエタノールの結合の性質は、ヒル係数が約1の一次速度論に従うことが示された。これは、エタノールがチャネルに独立して結合し、非協力的結合を発現することを示す。^{[26]初期の研究では、カルシウムと}二次メッセンジャーシステムによるバソプレシンの放出との間に関連があることが示された。^[27]バソプレシンレベルは、アルコール摂取後に低下する。^[28]アルコール摂取によるバソプレシンレベルの低下は、エタノールが電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）の拮抗薬として作用することに関連している。Treistmanらがアメフラシで実施した研究では、エタノールによるVGCCの阻害が確認されている。アメフラシニューロンで電圧クランプ記録が行われた。VGCCを分離し、エタノールを処理剤としてパッチクランプ法を使用してカルシウム電流を記録した。記録は、+30 mVの電圧クランプで、さまざまな濃度（0、10、25、50、100 mM）で複製されました。結果は、エタノールの濃度が増加するにつれてカルシウム電流が減少することを示しました。^[29]ラットの単離神経終末からの単一チャネル記録でも同様の結果が得られ、エタノールは実際にVGCCをブロックすることが示されています。^[30]

2006年に桂らがマウス大脳皮質ニューロンを対象に行った研究では、長期のエタノール曝露の影響が示されています。ニューロンは、in vitroで3日間、50 mMの持続的なエタノール濃度に曝露されました。ウエスタンブロットとタンパク質分析を実施して、VGCCサブユニット発現の相対量を決定しました。α1C、α1D、およびα2/δ1サブユニットは、持続的なエタノール曝露後に発現の増加を示しました。しかし、β4サブユニットは減少を示しました。さらに、α1A、α1B、およびα1Fサブユニットの相対的発現は変化しませんでした。したがって、持続的なエタノール曝露は、ニューロンにおけるエタノール依存症の発症に関与している可能性があります。^[31]

Malyszらによる他の実験では、モルモットの排尿筋平滑筋細胞の電位依存性カルシウムチャネルに対するエタノールの影響が調べられた。穿孔パッチクランプ法が使用され、細胞内液はピペット内に、細胞外液は0.3% vol/vol（約50 mM）のエタノールを加えた浴槽内に置かれた。エタノールはCa^2歳以上
DSM細胞中のVGCCを阻害し、筋弛緩を誘発する。エタノールはVGCCを阻害し、アルコール誘発性膀胱弛緩に関与する。^[32]

サバクモAgelenopsis apertaに関する研究では、毒液に含まれるアガトキシンIVAとIVBがカルシウムチャネルを選択的にブロックすることが示されています。これらのアガトキシンは他のクモ種にも見られます。サバクモが昆虫に噛まれるとすぐに麻痺しますが、人間に噛まれた場合は医学的に重要とは考えられていません。^[33]

体の組織中のカルシウムイオン（Ca^2歳以上
細胞外のカルシウム濃度は、通常、細胞内の濃度の約 10,000 倍です。一部の細胞の膜にはカルシウム チャネルが埋め込まれています。これらの細胞が特定の信号を受け取ると、チャネルが開き、カルシウムが細胞内に流れ込みます。その結果、細胞内のカルシウムが増加しますが、その効果は細胞の種類によって異なります。カルシウム チャネル ブロッカーは、これらのチャネルの開きを防止または減少させ、それによってこれらの効果を軽減します。^{[引用が必要]}

カルシウムチャネルにはいくつかの種類があり、遮断薬にもいくつかの種類があるが、そのほとんどがL型電位依存性カルシウムチャネルを優先的または排他的に遮断する。^[34]

電位依存性カルシウムチャネルは、骨格筋、平滑筋、心筋の興奮収縮連関と、副腎皮質の内分泌細胞におけるアルドステロンとコルチゾールの分泌調節を担っています。^{[5]心臓では、}ペースメーカー信号の伝導にも関与しています。医薬品として使用されるCCBには、主に4つの効果があります。

• 血管平滑筋に作用することで、動脈の収縮を減らし、動脈の直径を増加させる血管拡張と呼ばれる現象を引き起こします（CCB は静脈平滑筋には作用しません）。
• 心臓の筋肉（心筋）に作用して、心臓の収縮力を低下させます。
• 心臓内の電気活動の伝導を遅くすることで、心拍を遅くします。
• 副腎皮質細胞のカルシウム信号をブロックすることで、アルドステロンの生成が直接的に減少し、血圧の低下につながります。

血圧は心拍出量や末梢抵抗と密接に関係しているため、血圧が比較的低いと心臓への後負荷が減少します。これにより、心臓が大動脈に血液を送り出すために要する力も減少し、心臓が必要とする酸素の量もそれに応じて減少します。これにより、狭心症などの虚血性心疾患の症状が緩和されます。

心筋の収縮力を減らすことは、カルシウムチャネル遮断薬の 陰性変力作用として知られています。

心臓の活動電位のプラトー期（心臓活動電位を参照）にカルシウムチャネルを遮断することにより、心臓内の電気活動の伝導を遅くすると、陰性変時効果、つまり心拍数の低下が起こります。これにより、心ブロックの可能性が高まります。CCB の陰性変時効果により、CCB は心拍数のコントロールが一般的に目標となる心房細動または粗動の患​​者によく使用される薬剤のクラスになります。心拍数が低いと心臓の酸素必要量も低くなるため、陰性変時効果はさまざまな疾患の治療に効果的です。心拍数が上昇すると「心臓の仕事量」が大幅に増加し、狭心症の症状を引き起こす可能性があります。

ジヒドロピリジンとして知られる CCB のクラスは、主に動脈の血管平滑筋に作用し、血管拡張を引き起こして血圧を下げます。フェニルアルキルアミン クラスの CCB は主に心臓の細胞に作用し、陰性変力作用と陰性変時作用があります。ベンゾチアゼピン クラスの CCB は、他の 2 つのクラスの作用を組み合わせます。

非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬は、陰性変力作用があるため、心筋症患者では使用を避ける（または慎重に使用）べきである。^[35]

ベータ遮断薬とは異なり、カルシウムチャネル遮断薬は、交感神経系からの入力に対する心臓の反応性を低下させません。瞬間的な血圧調節は交感神経系によって（圧受容器反射を介して）行われるため、カルシウムチャネル遮断薬は、ベータ遮断薬よりも効果的に血圧を維持します。ただし、ジヒドロピリジン CCB は血圧を低下させるため、圧受容器反射によって交感神経活動が反射的に増加し、心拍数と収縮力が増加することがよくあります。

イオン性カルシウムは神経系内のマグネシウムイオンと拮抗する。このため、マグネシウムの生物学的利用能のあるサプリメント（塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムなど）は、カルシウムチャネル遮断の効果を増強または強化する可能性がある。^[36]

N型カルシウムチャネルはニューロンに存在し、シナプスでの神経伝達物質の放出に関与している。ジコノチドはこれらのカルシウムチャネルの選択的遮断薬であり、鎮痛剤として作用する。^[16]

カルシウムチャネル遮断薬は1960年代に広く使用されるようになりました。^[37] 1964年にドイツの薬理学者アルブレヒト・フレッケンシュタインの研究室で初めて特定されました。^[38]

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のカルシウム+チャネル+遮断薬
• 「アダラート（ニフェジピン）公式サイト」。バイエル。2008年4月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年6月18日閲覧。
• ビデオ – カルシウムチャネル遮断薬