X連鎖性低リン血症

X連鎖性低リン血症
その他の名前	X連鎖優性低リン血症性くる病、またはX連鎖ビタミンD抵抗性くる病、[1]
この病気はX連鎖優性遺伝します。
専門	内分泌学、小児科
合併症	骨軟化症（成人）、くる病（小児）、骨折、付着部症、脊柱管狭窄症、異常歩行、低身長、耳鳴り、難聴、歯科合併症、まれにキアリ奇形が発生することがあります。
原因	PHEX遺伝子の遺伝子変異により、FGF23 ホルモンが増加します。
薬	リン酸、ビタミンD、ブロスマブ

X連鎖性低リン血症（XLH）は、X連鎖優性のくる病（または骨軟化症）であり、ビタミンD補給では治癒しないという点で、食事性欠乏性くる病のほとんどの症例とは異なります。低身長や内反膝（O脚）などの骨変形を引き起こす可能性があります。これは、PHEX遺伝子配列（Xp.22）の変異と、それに続くPHEXタンパク質の不活性に関連しています。^[2] PHEX変異は、ホルモンFGF23の循環（全身）レベルの上昇につながり、腎臓のリン酸喪失を引き起こし、^[3]骨と歯の細胞外マトリックスの石灰化/石灰化阻害タンパク質オステオポンチンの局所的増加をもたらします。^{[4] [5]} PHEX遺伝子 の不活性化変異は、全身循環FGF23の増加と、通常は石灰化を阻害するオステオポンチンタンパク質を除去（分解）するPHEX酵素の酵素活性の低下をもたらします。XLHでは、PHEX酵素活性の低下により、骨と歯に局所的に阻害性オステオポンチンが蓄積して石灰化を阻害し、腎臓のリン酸喪失とともに骨軟化症と歯軟化症を引き起こします。^{[6] [7]}

XLH と低ホスファターゼ症の両方において、阻害剤と酵素のペアの関係は、ステンシル原理として説明される方法で、二重負性（阻害剤を阻害する）活性化効果を介して細胞外マトリックスの石灰化を制御するように機能します。^{[8] [9]}これらの根本的なメカニズム（全身的には腎臓のリン酸喪失、局所的には石灰化阻害剤の蓄積）の両方が、骨や歯の軟化（低石灰化、骨軟化症/歯軟化症）につながる XLH の病態生理に寄与しています。^{[10] [11] [12]} この疾患の有病率は 20,000 人に 1 人です。^[13]

X連鎖性低リン血症は、低リン血症性くる病などの一般的な用語で常染色体優性低リン血症性くる病とひとまとめにされることがあります。低リン血症性くる病は、少なくとも9つの他の遺伝子変異と関連しています。^[14]低リン血症性くる病の臨床管理は、個々の症例に関連する特定の変異に応じて異なる場合がありますが、治療はリン酸レベルを上昇させて正常な骨形成を促進することを目的としています。^[15]

XLH の最も一般的な症状は骨や歯に影響を及ぼし、痛み、異常、変形性関節症を引き起こします。症状と徴候は子供と大人で異なり、次のような症状が含まれます (ただし、これらに限定されません)。

子供たち

大人

• 骨軟化症^[16]
• 歯の膿瘍^[20]
• 可動域制限（付着部炎）^{[20] [21]}
• 低身長^[20]
• 疲労^[19]
• 骨折/偽骨折^[22]
• 骨の痛み^[18]多くの場合、O脚やX脚になり、両膝と足首を同時に触ることができません。^[要出典]
• 頭蓋骨狭窄症^[20]
• 変形性関節症^[23]
• 脊柱管狭窄症^[24]
• 難聴^[20]
• うつ病^[25]
• 先天性免疫不全^[26]
• 欠陥のあるミネラルタイル構造（超微細構造のミネラル化欠乏）^{[27] [28]}

XLHは約1/20,000人の割合で発症し、遺伝性リン酸喪失症の最も一般的な原因です。^[26]

これは、ヒトX染色体のXp22.2-p22.1に位置するPHEX遺伝子配列の変異に関連しています。 ^{[1] [2] [29]} PHEXタンパク質は、線維芽細胞増殖因子23（FGF23遺伝子から生成される）と呼ばれる別のタンパク質を制御します。線維芽細胞増殖因子23は通常、腎臓が血流にリン酸を再吸収する能力を阻害します。PHEXの遺伝子変異は、線維芽細胞増殖因子23を正しく制御するのを妨げます。FGF-23の過剰な活動は、ビタミンD 1α-ヒドロキシ化と腎臓によるリン酸の再吸収を減少させ、低リン血症とくる病の関連症状を引き起こします。^[30]また、PHEX酵素活性が欠如または低下しているXLHでは、骨の細胞外マトリックス^[32]に存在する石灰化阻害分泌基質タンパク質であるオステオポンチン[ ³¹ ]が骨（および歯）に蓄積し、XLHのマウスホモログ（Hyp）およびXLH患者で示されているように、骨軟化症（および歯軟化症）に寄与します。^{[33] [34] [35]}

この疾患は、 X連鎖優性遺伝します。^{[1] [2]}これは、疾患の原因となる欠陥遺伝子（PHEX）がX染色体上にあり、疾患を持つ親から受け継いだ場合、欠陥遺伝子のコピーが1つだけで疾患を引き起こすのに十分であることを意味します。男性は通常、 X染色体のヘミ接合体であり、コピーが1つしかありません。その結果、X連鎖優性疾患は通常、女性よりも男性で高い発現を示します。 ^[要出典]

X 染色体は性染色体の 1 つ(もう 1 つはY 染色体) であるため、X 連鎖遺伝は特定の遺伝子を持つ親の性別によって決定され、複雑に見えることがよくあります。これは、通常、女性はX 染色体の 2 つのコピーを持ち、男性は1 つのコピーしか持たないためです。優性遺伝パターンと劣性遺伝パターンの違いも、子供が親から X 連鎖疾患を受け継ぐ可能性を決定する役割を果たします。^{[引用が必要]}

くる病の臨床検査は、血清中のカルシウム、リン酸、アルカリホスファターゼ値の検査から始まります。低リン酸血症性くる病では、カルシウム値は基準範囲内かわずかに下回り、アルカリホスファターゼ値は基準範囲を大幅に上回ります。生化学的には、XLHは低リン酸血症によって認識されます。^[36]

乳児の血清リン酸濃度基準範囲（5.0～7.5 mg/dL）は成人の基準範囲（2.7～4.5 mg/dL）に比べて高いため、生後1年間は血清リン酸値を慎重に評価する必要があります。^[要出典]

血清副甲状腺ホルモン値は基準範囲内またはわずかに上昇しています。カルシトリオール（1,25-(OH) ₂ビタミン D ₃）値は低いか、下限基準範囲内です。最も重要なのは、尿中へのリン酸の損失が基準範囲を超えていることです。^{[引用が必要]}

X 連鎖性低リン血症における尿細管でのリン酸再吸収率 (TRP) は 60% です。正常 TRP は、同じ低下した血漿リン酸濃度で 90% を超えます。TRP は次の式で計算されます: ^{[引用が必要]}

1 − [リン酸クリアランス (C _{P i} ) / クレアチニンクリアランス (C _cr )] × 100

従来の治療法は、ヒト成長ホルモン、カルシトリオール、経口リン酸などの薬剤で構成されていました^{[37] [38]}カルシトリオール^{[37] [38]この治療法の望ましくない副作用には、}二次性副甲状腺機能亢進症、腎石灰化症、腎臓結石、心血管異常などがあります。 ^[要出典]

2018年2月、欧州医薬品庁はFGF23を標的としたモノクローナル抗体を初めて承認しました。これは、この疾患の根本的な原因を標的とした最初の薬剤であり、^[39]ブロスマブと呼ばれています。^[40]その後、2018年6月に米国食品医薬品局によって承認されました。 ^[41]ブロスマブは、上昇したアルカリホスファターゼを低下させ、重度の低リン血症を正常化することでXLHの主な症状を標的とし、小児および青年期の患者のくる病を大幅に改善することが示されています。^[42]

脚の変形はイリザロフフレームとCAOSで治療できる。^[43] 重度の弯曲の場合は、脚の形状を矯正するために骨切り術を行うこともある。 ^[43]

国際 XLH 同盟 – XLH および関連疾患に罹患した人々のための国際的な患者グループの同盟。

ジェニーファー・マルケス・パリノスは、 XLH を患うブラジル出身のパラリンピック銅メダリストです。彼女はクラス 9 の障害で競技に参加しています。

• 常染色体優性低リン血症性くる病
• 低リン血症
• 腫瘍誘発性骨軟化症

• 00754コーラス​

• 低リン血症性くる病、XLH、 NIHの希少疾患局における低リン血症、ビタミン D 抵抗性くる病