血管性浮腫

血管性浮腫
その他の名前	血管性浮腫、クインケ浮腫、血管神経性浮腫
アレルギー性血管性浮腫：この子供は腫れのために目を開けることができません。
専門	アレルギー・免疫学、救急医学
症状	腫れている部分[1]
通常の発症	数分から数時間[1]
種類	ヒスタミン媒介、ブラジキニン媒介[1]
リスク要因	家族歴[2]
診断方法	症状に基づく[2]
鑑別診断	アナフィラキシー、膿瘍、接触性皮膚炎[2]
処理	挿管、輪状甲状間膜切開術[1]
薬	ヒスタミン：抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、エピネフリン[1] ブラジキニン：C1エステラーゼ阻害剤、エカランチド、イカチバント、新鮮凍結血漿[1]
頻度	年間約10万人（米国）[1]

血管性浮腫は、皮膚の下層と皮膚または粘膜のすぐ下の組織の腫れ（浮腫）の領域です。^{[1] [3]}腫れは顔、舌、喉頭、腹部、または腕や脚に発生する可能性があります。^{[1]多くの場合、}上皮内の腫れであるじんましんを伴います。^{[1] [3]}発症は通常、数分から数時間で起こります。^[1]

根本的なメカニズムには、通常、ヒスタミンまたはブラジキニンが関与しています。^{[1]ヒスタミンに関連するバージョンは、虫刺され、食品、または}薬剤などの物質に対するアレルギー反応が原因です。^[1]ブラジキニンに関連するバージョンは、C1エステラーゼ阻害剤欠乏症と呼ばれる遺伝性の問題、アンジオテンシン変換酵素阻害剤と呼ばれる薬剤、またはリンパ増殖性疾患が原因で発生する可能性があります。^[1]

気道を保護するための治療には、気管挿管や輪状甲状間膜切開術などがある。^{[1 ]ヒスタミン関連血管性浮腫は、}抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、エピネフリンで治療できる。 [1]ブラジキニン関連疾患の患者には、C1エステラーゼ阻害剤、エカランチド、またはイカチバントが使用される。^{[1]代わりに}新鮮凍結血漿が使用されることもある。^[1]米国では、この疾患は年間約10万人に影響を及ぼしている。^[1]

顔の皮膚、通常は口の周り、口や喉の粘膜、舌が数分から数時間かけて腫れます。腫れは他の部位にも起こる可能性があり、典型的には手に起こります。腫れはかゆみや痛みを伴うことがあります。神経の圧迫により、患部の感覚がわずかに低下することもあります。同時に 蕁麻疹が出ることもあります。

重症の場合、気道の喘鳴が発生し、吸気時にあえいだりゼーゼーしたりする呼吸音が聞こえ、酸素レベルが低下します。このような状況では、呼吸停止と死亡のリスクを防ぐために気管挿管が必要です。

原因はアレルゲン（例：ピーナッツ）への最近の曝露である場合もありますが、多くの場合は特発性（原因不明）であるか、アレルゲン曝露との相関性が弱いかのいずれかです。

遺伝性血管性浮腫（HAE）では、直接の原因が特定できない場合が多いが、歯科治療やその他の刺激を含む軽度の外傷が発作を引き起こすことがある。 ^[4]アレルギー反応ではないため、通常、かゆみや蕁麻疹は伴わない。HAEの患者は、腹痛の再発（しばしば「発作」と呼ばれる）を起こすこともあり、通常は激しい嘔吐、衰弱、場合によっては水様性下痢、隆起せずかゆみのない斑点状/渦巻き状の発疹を伴う。これらの胃の発作は平均1～5日間続き、積極的な疼痛管理と水分補給のために入院が必要になることがある。腹部の発作は、患者の白血球数の大幅な増加（通常13,000～30,000程度）を引き起こすことも知られている。症状が軽減し始めると、白血球数は徐々に減少し始め、発作が治まると正常に戻る。症状や診断検査は急性腹症（穿孔性虫垂炎など）とほとんど区別がつかないため、診断されていない HAE 患者は開腹手術（腹部の手術）や腹腔鏡検査（鍵穴手術）を受ける可能性がありますが、結局は必要なかったことが判明します。

HAE は、他のさまざまな場所に腫れを引き起こすこともありますが、最も一般的には手足、性器、首、喉、顔に起こります。これらの腫れに伴う痛みは、腫れる場所と重症度に応じて、軽い不快感から激痛までさまざまです。次に浮腫がどこでいつ起こるかを予測することは不可能です。ほとんどの患者は平均して月に 1 回浮腫を起こしますが、毎週の浮腫や、年に 1 回か 2 回しか起こらない患者もいます。誘因はさまざまで、感染症、軽度の怪我、機械的刺激、手術、ストレスなどがあります。ほとんどの場合、浮腫は 12 ～ 36 時間かけて発生し、2 ～ 5 日以内に治まります。

ブラジキニンは、あらゆる形態の遺伝性血管性浮腫において重要な役割を果たします。^[5]このペプチドは強力な血管拡張剤で、血管透過性を高め、間質に急速に体液が蓄積します。これは顔面で最も顕著で、顔面の皮膚には支持結合組織が比較的少なく、浮腫が発生しやすいです。ブラジキニンは、さまざまな刺激に反応してさまざまな細胞タイプから放出され、痛みの媒介物質でもあります。ブラジキニンを抑制または阻害すると、HAE の症状が緩和されることが示されています。

ブラジキニンの生成や分解を妨げるさまざまなメカニズムが、血管性浮腫を引き起こす可能性があります。 ACE 阻害剤は、他の作用の中でも特にブラジキニンを分解する酵素であるACEを阻害します。遺伝性血管性浮腫では、補体系の主要な阻害剤の 1 つである C1 エステラーゼ (別名: C1 阻害剤または C1INH) の欠損による補体系の継続的な活性化と、C1INH によって阻害される別のプロセスであるカリクレインの継続的な生成によって、ブラジキニンが生成されます。 このセリンプロテアーゼ阻害剤(セルピン) は通常、C1r および C1s と C1q の結合を阻害して C1 複合体の形成を防ぎ、次に補体系の他のタンパク質を活性化します。 さらに、凝固カスケードのさまざまなタンパク質を阻害しますが、その欠損が出血や血栓症の発症に与える影響は限られているようです。

遺伝性血管性浮腫には以下の 3 つのタイプがあります。

• タイプ I - C1INH レベルの低下 (85%)
• タイプ II - 正常レベルだが、C1INH の機能が低下している (15%)。
• タイプIII - C1INHに異常は検出されず、X連鎖優性遺伝で発症するため、主に女性に影響を及ぼします。妊娠やホルモン避妊薬の使用によって悪化する可能性があります（正確な頻度は不明）。^[6]これは因子XII遺伝子の変異と関連しています。^[7]

血管性浮腫は、C1INH に対する抗体の形成が原因で起こることがあります。これは自己免疫疾患です。この後天性血管性浮腫は、リンパ腫の発症と関連しています。

アルコール飲料やシナモンなど、血管拡張作用のある食品を摂取すると、感受性の高い患者では血管性浮腫発作の可能性が高まります。これらの食品を摂取した後に発作が起こった場合、その発症は一晩または数時間遅れる可能性があり、摂取との関連性を確かめるのはやや困難です。対照的に、ブロメラインとターメリックを併用すると、症状の軽減に効果がある可能性があります。^[8]

イブプロフェンまたはアスピリンの使用は、一部の患者で発作の可能性を高める可能性があります。アセトアミノフェンの使用は、通常、発作の可能性をわずかに高めますが、それでも上昇します。

診断は臨床像に基づいて行われます。通常、血液検査（全血球数、電解質、腎機能、肝酵素）が行われます。発作が急性アレルギー（アナフィラキシー）反応によるものである場合、肥満細胞トリプターゼ値が上昇することがあります。患者の状態が安定したら、特別な検査で正確な原因が明らかになることがあります。補体レベル、特に補体因子 2 と 4 の減少は、 C1 インヒビターの欠乏を示している可能性があります。HAE タイプ III は、観察された血管性浮腫と正常な C1 レベルおよび機能からなる除外診断です。^[要出典]

遺伝性型（HAE）は、アレルギーや腸疝痛などのより一般的な疾患の症状に似ているため、長期間検出されないことがよくあります。重要な手がかりは、遺伝性血管性浮腫が抗ヒスタミン薬やステロイドに反応しないことであり、これがアレルギー反応と区別する特徴です。エピソードが消化管に限定されている患者のHAEの診断は特に困難です。家族歴に加えて、臨床検査でのみ最終的な確認を行うことができます。この分析では通常、C1-INH欠乏症そのものではなく、減少した補体因子C4が検出されます。前者は、C1-INHによる制御の欠如により恒久的に過剰に活性化している免疫防御の補体系の反応カスケード中に使用されます。

血管性浮腫は遺伝性か後天性かに分類されます。

後天性血管性浮腫（AAE）は、免疫性、非免疫性、または特発性である。^[9]通常はアレルギーによって引き起こされ、他のアレルギー症状や蕁麻疹とともに現れる。また、特定の薬剤、特にACE阻害薬の副作用として起こることもある。顔面、唇、舌、手足、性器に頻繁に起こる腫れの繰り返しが特徴である。胃腸粘膜の浮腫は、通常、激しい腹痛を引き起こし、上気道では生命を脅かす可能性がある。^[10]

遺伝性血管性浮腫（HAE）には3つの形態があり、いずれも常染色体優性遺伝形式で受け継がれた遺伝子変異によって引き起こされます。これらは根本的な遺伝子異常によって区別されます。I型およびII型はSERPING1遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果、 C1インヒビタータンパク質のレベルが減少するか（I型HAE）、同じタンパク質の機能不全型（II型HAE）になります。III型HAEは、凝固タンパク質因子XIIをコードするF12遺伝子の変異に関連しています。すべての形態のHAEは補体系の異常な活性化を引き起こし、すべての形態で消化管など体の他の場所に腫れを引き起こす可能性があります。HAEが喉頭に及ぶと、生命を脅かす窒息を引き起こす可能性があります。^[11]この疾患の発症機序は、損傷した内皮細胞によるカリクレインおよび/または凝固因子XIIの初期生成による接触経路の無抵抗活性化に関連していると考えられています。このカスケードの最終産物であるブラジキニンは大量に生成され、血管透過性の増加と血管拡張をもたらし、典型的な血管性浮腫「発作」を引き起こす主なメディエーターであると考えられています。^[12]

アレルギー性血管性浮腫では、アレルゲンを避け、抗ヒスタミン薬を使用すると、将来の発作を予防できる場合があります。血管性浮腫によく処方される抗ヒスタミン薬はセチリジンです。発作の頻度と重症度を和らげるために毎晩少量のセチリジンを服用し、発作が起こったらはるかに高用量を服用することで効果があったと報告する患者もいます。重度の血管性浮腫の場合は、死亡する可能性があるため、推定アレルゲンに対する脱感作が必要になる場合があります。慢性の場合はステロイド療法が必要ですが、通常は良好な反応が得られます。アレルギー発作が気道閉塞に向かって進行している場合は、エピネフリンが命を救う可能性があります。^{[引用が必要]}

ACE阻害薬は血管性浮腫を引き起こす可能性がある。^{[13] [14] [15]} ACE阻害薬は酵素ACEを阻害し、ブラジキニンを分解できなくなるため、ブラジキニンが蓄積して血管性浮腫を引き起こす可能性がある。^{[13] [14]この合併症は}アフリカ系アメリカ人に多く見られる。^{[16] ACE阻害薬による血管性浮腫の患者では、薬の投与を中止し、}アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などの代替治療法を見つける必要がある。^[17]は同様のメカニズムを持ちながら、ブラジキニンには影響を及ぼさない。しかし、小規模な研究で、ACE阻害薬による血管性浮腫の患者の中にはARBでも血管性浮腫を発症する可能性があることが示されているため、これは議論の余地がある。^{[18] [19]}

遺伝性血管性浮腫（HAE）では、以前に発作を引き起こした特定の刺激を将来避ける必要がある場合があります。抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、またはエピネフリンには反応しません。急性治療は、ドナー血液からのC1-INH（C1エステラーゼ阻害剤）濃縮物で構成され、静脈内投与する必要があります。緊急時には、C1-INHを含む新鮮凍結血漿も使用できます。ただし、ほとんどのヨーロッパ諸国では​​、C1-INH濃縮物は特別プログラムに参加している患者にのみ使用できます。^[要出典]発作の治療には、エカランチドとイカチバントという薬が使用される場合があります。 ^[1] 2017年、これらの薬の米国での1回あたりの価格は5,700〜14,000米ドルで、2年間で価格が3倍になりました。 ^{[20] [医学的引用が必要]}イカチバントを投与された患者には、専門医によるモニタリングが推奨されます。^[21]

後天性血管性浮腫、HAEタイプIおよびII、非ヒスタミン性血管性浮腫では、トラネキサム酸やε-アミノカプロン酸などの抗線溶薬が効果的である可能性があります。シナリジンはC4の活性化を阻害し、アンドロゲンでは肝疾患患者に使用できないため、有用である可能性があります。^[22]

ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロンなどのアンドロゲンの使用により、HAEの将来の発作を予防することができます。これらの薬剤は、キニンを不活性化する酵素であるアミノペプチダーゼPのレベルを高めます。[ ^23]キニン（特にブラジキニン）は血管性浮腫の発現に関与しています。

2018年、米国食品医薬品局は、 12歳以上の人のHAEタイプIおよびIIの発作を予防するために、注射用モノクローナル抗体であるラナデルマブを承認しました。ラナデルマブは、キニノーゲン前駆体からキニンであるブラジキニンとカリジンを遊離させる血漿酵素カリクレインを阻害し、HAEタイプIおよびIIの患者で過剰に生成されます。^{[24] [25]}

米国では、血管性浮腫のために救急外来を受診する患者は年間8万～11万2千人に上り、入院につながるアレルギー疾患のトップにランクされています。^[26]

血管性浮腫の臨床像は1882年にハインリッヒ・クインケによって初めて記述されたが^[27] 、この疾患については以前にも記述されていた^{[28] [29] [30] 。}

ウィリアム・オスラーは1888年に、一部の症例は遺伝的要因による可能性があると指摘し、「遺伝性血管神経性浮腫」という用語を作り出した。^[31]

C1エステラーゼインヒビター欠乏症との関連は1963年に証明された。^[32]

アンダーグラウンドラッパーのMFドゥームは2020年に血管性浮腫と診断され、10月31日に亡くなった。

• 薬剤誘発性血管性浮腫
• グライヒ症候群（好酸球数の増加を伴う原因不明の血管性浮腫）
• ルコネスト（C1阻害剤）