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| 遺伝性血管性浮腫（HAE） | |
|---|---|
| その他の名前 | 遺伝性血管神経性浮腫（HANE）[1]、家族性血管神経性浮腫[2] |
 | |
| 遺伝性血管性浮腫発作中の右手の腫れ。 | |
| 専門 | 血液学 |
| 症状 | 重度の腫れの再発[3] |
| 通常の発症 | 幼少期[3] |
| 間隔 | 発作は数日間続く[3] |
| 種類 | タイプI、II、III [3] |
| 原因 | 遺伝性疾患（常染色体優性）[3] |
| 診断方法 | C4およびC1インヒビターレベルの測定。[2] |
| 鑑別診断 | 腸閉塞、その他の血管性浮腫[2] |
| 防止 | C1インヒビター[1] |
| 処理 | 支持療法、薬物療法[1] |
| 薬 | C1阻害剤、エカランチド、イカチバント[1] |
| 予後 | 気道が侵された場合、死亡リスクは25％（治療なし）[2] |
| 頻度 | 約5万人に1人[3] |
遺伝性血管性浮腫（HAE ）は、重度の腫れの発作を繰り返す疾患です。[3]腫れは、腕、脚、顔、腸管、気道に最もよく現れます。[3]腸管が影響を受けると、腹痛や嘔吐が起こることがあります。[1]気道が腫れると、気道が閉塞し、呼吸困難になることがあります。[1]予防治療を行わないと、発作は通常2週間ごとに起こり、数日間続きます。[3]
HAE には主に 3 つのタイプがあります。[3]タイプ I と II はC1 インヒビター タンパク質をコードするSERPING1遺伝子の変異によって引き起こされ、タイプ III は現在、正常な C1 エステラーゼを伴う HAE (HAE nl C1) と呼ばれています。文献では 6 つの既知の変異がタイプ 3 HAE として説明されています。[4]その結果、ブラジキニンレベルが上昇し、腫れが促進されます。[3]この疾患は常染色体優性遺伝するか、新しい突然変異として発生します。[3]発作の引き金には軽度の外傷やストレスが含まれますが、明らかな先行イベントなしに発作が発生することもよくあります。[3]タイプ I と II の診断は、 C4と C1 インヒビター レベルの測定に基づいています。[2]
HAEの管理には、発作を予防する努力と発作が起こった場合の治療が含まれます。[1]発作中は、点滴や気道サポートなどの支持療法が必要になる場合があります。[1] C1阻害薬は予防と治療の両方に使用できますが、エカランチドとイカチバントは急性発作の治療に使用できます。[1]
HAE は 50,000 人に 1 人が罹患します。[3]この症状は通常、小児期に初めて発見されます。[3]タイプ I と II は男女に等しく影響しますが、[5]タイプ III は男性よりも女性に多く見られます。[2]気道が侵されている場合、治療を行わないと死亡リスクは約 25% です。[2]治療を行えば、一般的に結果は良好です。[2]この症状は 1888 年にカナダの医師ウィリアム・オスラーによって初めて記述されました。[6]
兆候と症状
遺伝性血管性浮腫と診断された人は、四肢、性器、顔面、唇、喉頭、消化管に繰り返し腫れが生じます。[7]
呼吸器系や消化器系の腫れは、重大なリスクと苦痛を引き起こす可能性があります。喉や喉頭などの呼吸器系の腫れは、呼吸困難や生命を脅かす気道閉塞を引き起こす可能性があります。[7] [8]消化管を襲う発作は、嘔吐、腹痛、下痢、脱水症など、多くの合併症を引き起こす可能性があります。[8]
人によっては、浮腫が起こりそうな部位のチクチク感、疲労感、脱力感などの前駆症状を経験する可能性があり、3分の1の人は前駆症状として紅斑（輪状紅斑）を経験します。 [7] 蕁麻疹は、ヒスタミン誘発症状などの他の原因による血管性浮腫と比較して、遺伝性血管性浮腫では通常見られません。[7]
遺伝学
HAE は常染色体優性疾患であるため、遺伝に性差はなく、男女ともに親から変異遺伝子を受け継ぐ可能性は同等です。遺伝性血管性浮腫に関する常染色体優性遺伝パターンでは、変異した C1 インヒビター遺伝子のコピーを 1 つ受け取るだけで症状のある疾患を発症します。[9] [10] [11] [12]さらに、C1 インヒビター欠損症のタイプ 1 および 2 を伴う遺伝性血管性浮腫は完全浸透性であり、機能不全遺伝子を受け継いだ人は全員症状のある疾患を発症します。ただし、C1 インヒビターレベルが正常である遺伝性血管性浮腫 (タイプ 3 疾患) は不完全浸透性であり、男性は変異遺伝子を受け継いでいるにもかかわらず無症状のキャリアである可能性があります。[7]
遺伝性血管性浮腫1型および2型（C1インヒビター欠損を伴う遺伝性血管性浮腫）にみられるSERPING1遺伝子の変異に関しては、症例の75％が変異遺伝子の常染色体優性遺伝によるものであり、症例の25％は卵子または精子の新生突然変異、または胚発生初期によるものである。 [7]遺伝性血管性浮腫3型（C1インヒビターレベルが正常の遺伝性血管性浮腫）は、因子XII、アンジオポエチン1、プラスミノーゲンまたはキニノーゲン1の遺伝子の変異に関連している。[7]
病態生理学
遺伝性血管性浮腫におけるブラジキニン介在性血管性浮腫に寄与する病態生理学的メカニズムが説明されている。C1インヒビターは通常、血漿接触システムの阻害剤として作用する。しかし、C1インヒビター欠損を伴う遺伝性血管性浮腫では、C1インヒビターの量と機能が減少する（タイプ1）か機能不全に陥る（タイプ2）ため、ブラジキニンの脱抑制と、内皮細胞（血管の内側を覆う細胞）上のブラジキニンB1受容体とブラジキニンB2受容体のブラジキニン介在性活性化が起こる。 [7] この活性化は、血管内皮カドヘリン（細胞接着分子の一種）のリン酸化、内部移行および分解を引き起こす。カドヘリンの分解は、アクチン細胞骨格の収縮と血管内皮細胞の孔径の増大をもたらす。ブラジキニンB1およびB2受容体の活性化により接着結合も減少し、血管内皮増殖因子（VEGF）も活性化される。ヒスタミンによって媒介されるこれらの内皮細胞間バリア接合部の分解は血管透過性の増加につながり、血管が周囲の組織に漏れ出すことで遺伝性血管性浮腫に見られる特徴的な腫れを引き起こします。[7]ブラジキニンB1受容体は（B2受容体とは異なり）、ブラジキニン作動薬と結合した後、ゆっくりと部分的にのみ脱感作されるため、最初のブラジキニン曝露後も長期間恒常的に活性なままであり、これが他の原因の血管性浮腫と比較して遺伝性血管性浮腫に見られる長期の腫れを説明できます。[7]
診断
HAE は、疾患の発現が多岐にわたるため、診断が困難な場合が多く、診断が何年も遅れることがよくあります。[7]この疾患の経過は多様で予測不可能であり、1 人の患者の生涯でも同様です。この疾患は、アレルギーやその他の病状に起因する他の形態の血管性浮腫と症状が似ている可能性がありますが、原因と治療法は大きく異なります。HAE がアレルギーと誤診された場合、最も一般的にはステロイド、エピネフリン、抗ヒスタミン薬が投与されますが、これらの薬剤は通常、HAE 発作の治療には効果がありません。[7]その他の誤診により、腹部腫脹患者に不必要な検査手術が行われたり、他の HAE 患者が腹痛が心因性または詐病と誤診されたと報告したりしています。 [ 7]
HAEは血管性浮腫の症例全体のうちのほんの一部を占めるに過ぎません。上気道閉塞や不必要な腹部手術などの致命的な結果を避けるために、正しい診断の重要性はいくら強調してもし過ぎることはありません。[13]
種類
遺伝性血管性浮腫（HAE）には3つのタイプがあります。HAEタイプIとIIはどちらも、補体C1インヒビター（C1-INH）の欠乏によって引き起こされます。C1-INHは、特に補体系と接触活性化/カリクレイン-キニン経路、さらには線溶系のいくつかのセリンプロテアーゼの重要な阻害剤である血漿タンパク質です。[14] [15] [16]
HAEタイプIでは、定量的なC1インヒビター欠損があり、血漿中の抗原性および機能的C1インヒビターレベルが低下します。このタイプは、C1インヒビター欠損を伴うHAE症例の約85％を占めます。[7]
HAEタイプIIでは、C1インヒビタータンパク質レベルは正常（時には上昇）であるが、機能的C1インヒビター測定値は低下しており、質的欠乏症である。このタイプは、C1インヒビター欠乏症を伴うHAE症例の約15％に見られる。[16] [17]
C1インヒビター欠損症は、補体C1インヒビターをコードする遺伝子であるSERPING1遺伝子の変異によって引き起こされます。700種類以上の変異が報告されています。[17] SERPING1遺伝子は、新生突然変異の傾向がかなり強いです。その結果、両親が影響を受けていないにもかかわらず、原発性再発性血管性浮腫発作とC1インヒビター欠損症を呈する患者が見られることは珍しくありません。[18]
遺伝性血管性浮腫の別のタイプは、もともと HAE タイプ III と呼ばれていましたが、観察されています。[19] [20] [21] HAE タイプ I および II とは対照的に、このタイプの疾患は、正常な C1 インヒビター測定値を特徴とします。したがって、この HAE タイプには、「正常な C1 インヒビターを伴う遺伝性血管性浮腫」という用語が現在一般的に使用されています。正常な C1 インヒビターレベルの遺伝性血管性浮腫は、ブラジキニン活性を増加させ、血漿接触システムの活性化の閾値を低下させ、血管性浮腫の症状につながるさまざまな変異を伴うと考えられています。[7]
正常C1インヒビターを伴う遺伝性血管性浮腫は、遺伝的に異質な疾患である。いくつかの分子サブタイプが特定されている。2006年に特定された最初のサブタイプは、凝固因子XII（別名ハーゲマン因子）をコードするF12遺伝子の変異によって引き起こされる。[22] [23]これまでに知られている4つの変異、すなわちエクソン9の最初に記載された2つのミスセンス変異と、後述する2つの非常にまれな追加の変異はすべて、凝固因子XIIのプロリンに富む領域に影響を与える。[22] [23] [20]カリクレインキニン系の加速活性化は、F12変異が血管性浮腫を引き起こすという病態メカニズムを表していると思われる。[24]
F12 変異による遺伝性血管性浮腫の臨床症状は、女性変異保因者に多く見られますが、女性に限ったことではありません。顕著なエストロゲン感受性は、F12 変異によって引き起こされる HAE 型の特徴です。たとえば、エストロゲンを含む経口避妊薬は、血管性浮腫発作の誘発に重要な役割を果たします。妊娠中の症状の悪化もよく見られます。[25] [21]因子 XII 機能不全による遺伝性血管性浮腫は、III 型血管性浮腫の最も一般的なサブタイプです。[7]
C1インヒビターが正常なHAEの2番目の分子サブタイプは、プラスミノーゲン遺伝子の変異、すなわちプラスミノーゲンのクリングル3ドメイン内のまれなミスセンス変異によって引き起こされ、新しいタイプの異常プラスミノーゲン血症を引き起こします。[26]この変異は、クリングル3ドメイン内に新しいリジン結合部位を作成し、プラスミノーゲンのグリコシル化を変更します。[26]変異プラスミノーゲンタンパク質は、高分子量および低分子量キニノーゲンからブラジキニンを直接放出する非常に効率的なキニノゲナーゼであることが示されています。[27]舌の腫れは、プラスミノーゲン変異による遺伝性血管性浮腫の患者に非常に頻繁に見られる特徴的な症状です。[26] [21]
非常にまれな観察では、以下の遺伝子の変異も、C1インヒビターが正常な遺伝性血管性浮腫の発症に関与している可能性が示唆されている：アンジオポエチン1 [アンジオポエチン1（ANGPT1）変異を伴うHAE]、ミオフェリン [ミオフェリン（MYOF）変異を伴うHAE]、キニノーゲン1 [キニノーゲン1（KNG1）変異を伴うHAE]、およびヘパラン硫酸グルコサミン3-スルホトランスフェラーゼ6 [ヘパラン硫酸グルコサミン3-スルホトランスフェラーゼ6（HS3ST6）変異を伴うHAE]。[23] [21]
しかし、C1インヒビターが正常である遺伝性血管性浮腫の症例の大部分では、遺伝的原因は不明のままである。[7]
防止
ACE阻害薬による治療は、この病態では禁忌である。なぜなら、これらの薬剤はブラジキニンの蓄積を引き起こし、それが病気の発症を促進する可能性があるからである。[28] [29]
長期的
少なくとも月に1回発作が起こる人や喉頭浮腫を発症するリスクが高い人は、長期の予防が必要です。HAEの予防と治療を扱った第3相臨床試験がいくつかあります。これらの臨床試験の結果、pdC1INHが世界の多くの地域で、ブラジキニン受容体拮抗薬（イカチバント）がヨーロッパで、カリクレイン阻害剤（エカランチドとラナデルマブ）が米国で、そして遺伝子組み換えC1-INH補充療法（rhC1INH、コネスタットアルファ）がヨーロッパで認可されました。トラネキサム酸は比較的効果のない治療法であることが示されています。ダナゾールの予防は依然として選択肢の1つですが、ダナゾールの有害事象のため、現在では治療薬が予防に多く使用されています。[30]
2018年、米国食品医薬品局（FDA）は、12歳以上の人のHAEタイプIおよびIIの発作を予防するための注射用モノクローナル抗体であるラナデルマブを承認しました。ラナデルマブは、キニノーゲン前駆体からキニンであるブラジキニンとカリジンを遊離させる血漿酵素カリクレインを阻害し、HAEタイプIおよびIIの患者で過剰に生成されます。[31] [32]
ベロトラルスタットは、12歳以上の人の遺伝性血管性浮腫の発作の予防を目的に、2020年12月に米国で承認されました。[33] [34]
短期
短期予防は通常、手術や歯科治療の前に行われます。ドイツでは、このためにC1-INH濃縮液が使用され、処置の1～1.5時間前に投与されます。C1インヒビター濃縮液が入手できない国や、緊急時（喉頭浮腫）にのみ入手できる国では、高用量アンドロゲン治療が5～7日間投与されます。[35]
管理
急性期治療の目的は、浮腫の進行をできるだけ早く止めることであり、特に腫れが喉頭にある場合には命を救うことができる。ドイツでは、急性期治療のほとんどはドナー血液からのC1インヒビター濃縮物で構成されており、静脈内投与する必要がある。しかし、ほとんどのヨーロッパ諸国では、C1インヒビター濃縮物は特別プログラムに参加している患者にのみ利用可能である。C1インヒビター濃縮物が利用できない緊急事態では、C1インヒビターも含まれている新鮮凍結血漿（FFP）を代替として使用することができる。[36]
他の治療法では、C1インヒビターの合成を刺激したり、C1インヒビターの消費量を減らしたりすることができる。ヒトの血液から抽出した精製C1インヒビターは、1979年からEUで使用されている。米国ではいくつかのC1インヒビター治療が利用可能であり、カナダでは2つのC1インヒビター製品が利用可能である。低温殺菌されたBerinert P（CSL Behring）は、急性発作の治療薬として2009年に米国FDAの承認を受けた。ナノフィルター処理されたCinryzeは、予防薬として2008年にFDAの承認を受けた。Ruconestは、米国とEUで承認された組み換えC1インヒビターであり、ヒトの血液媒介病原体による感染症の伝染のリスクを伴わない。[37] [信頼できない医療情報源？ ]
エカランチドという薬は血漿カリクレインを阻害し、2009年に米国FDAにより急性発作の治療薬として承認された。イカチバントはブラジキニンB2受容体を阻害し、EUと米国で承認された。[37] [信頼できない医療情報源？ ] [38]
2023年2月、FDAは2歳から12歳の小児における遺伝性血管性浮腫の発作を予防するためにラナデルマブ（タクザイロ）の拡大使用を承認した。[39]
実験的な遺伝子治療BMN 331 は、アデノ随伴ウイルスを使用して SERPING1 遺伝子を標的にすることで、この疾患を予防するためにも使用できます。
予後
患者の約25％は、主に治療不足のために、生後20年以内に死亡します。[40]
疫学
血管性浮腫の疫学に関するデータは限られている。米国とカナダではHAEの発生率は10,000～50,000人に1人である。死亡率は15～33%と推定され、主に喉頭浮腫と窒息が原因である。HAEにより、年間15,000～30,000件の救急外来受診が発生している。[41] [42]
社会と文化
世界中の多くの国に、HAE患者とその家族のための全国協会があります。これらの全国協会の多くは、国際遺伝性血管性浮腫協会（HAEI）の会員です。HAEIは遺伝性血管性浮腫についての認識を高めるとともに、この疾患に関する研究の調整を促進しています。[43]
毎年5月16日には、HAEiとHAEコミュニティが国際HAEデーを開催し、HAEに対する意識を高めています。[44] [45]
研究
さまざまな方法で病気の進行に介入するいくつかの新しい活性物質の臨床開発が現在進行中です。[要出典]
2010年10月、欧州医薬品庁は、急性血管性浮腫発作の治療薬としてC1阻害剤コネスタットアルファ（商品名ルコネスト）を承認した。 [46]
イカチバント（フィラジルとして販売）は選択的ブラジキニン受容体拮抗薬であり、2008年7月にEUで認可され、[47] [48]、2011年8月に米国で承認されました。 [38]当初の境界線上の結果の後、この薬は第III相試験で有効であることが示されました。[49] C1エステラーゼ阻害剤であるシンライズは、2008年10月にFDAによって承認されました。[50] [51]
経口血漿カリクレイン阻害剤であるセベトラルスタットは、12歳以上の人々にオンデマンド治療として投与された場合、プラセボと比較して症状緩和の開始までの時間が早く、発作の重症度が軽減し、発作が完全に治まった。[52]これは、 HAE発作に対する「ポケットピル」予防アプローチの可能性を示唆している。
治験中のアンチセンスオリゴヌクレオチドであるドニダロルセンを4週間または8週間ごとに皮下投与すると、遺伝性血管性浮腫の発症率が大幅に低下し、患者が報告した生活の質が向上しました。[53]この薬剤はプレカリクレインメッセンジャーRNA（mRNA）に選択的に結合し、リボヌクレアーゼH1によってそれを分解し、カリクレイン-キニンカスケードの重要な前駆体であるプレカリクレインタンパク質の産生を減少させます。
CRISPR/Cas9技術をベースにした、NTLA-2002として知られる1回限りの遺伝子編集療法もHAEの治療に開発されている。NTLA-2002は、カリクレイン前駆体タンパク質であるプレカリクレインをコードするカリクレインB1（KLKB1）遺伝子を不活性化することでHAEの発作を予防する。[54]
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズの遺伝性血管性浮腫に関連するメディア
