ラナデルマブ

ラナデルマブは、 Takhzyroというブランド名で販売されており、遺伝性血管性浮腫の患者の血管性浮腫の予防を促進するために、血漿カリクレイン（pKal）^{[8]を標的とするヒト}モノクローナル抗体（クラスIgG1カッパ） ^[7]です。^{[9] [10]ラナデルマブは、}遺伝性血管性浮腫の発作を予防するための予防治療に適応する最初のモノクローナル抗体として米国で承認されました。^{[5] [11]}ラナデルマブは、ヒト血漿ではなく、研究室内の細胞を使用して作られた遺伝性血管性浮腫予防のための最初の治療薬です。^[12]

一般的な副作用としては、注射部位反応に伴う痛み、注射部位のあざ、上気道感染、頭痛、発疹、筋肉痛、めまい、下痢などがある。^[12]

米国食品医薬品局は2018年8月に、12歳以上でI型またはII型の遺伝性血管性浮腫を患う人を対象にラナデルマブの使用を承認した。^{[13] [11] [14]}

米国では、ラナデルマブは遺伝性血管性浮腫発作の予防に適応されている。^{[5] [13] [15]}

遺伝性血管性浮腫発作の予防におけるラナデルマブの有効性と安全性を検討した第III相ランダム化比較試験では、治療を受けた患者に最も多く認められた有害事象は以下の通りであった： ^{[16] [17]}

• 患者の42.9%に痛み、発赤、あざなどの注射部位反応がみられた。
• 患者の23.8%にウイルス性上気道感染症がみられる
• 患者の20.2%に頭痛がみられる
• 患者の95%に注射部位の発赤がみられる
• 患者の7.1%に注射部位のあざがみられる
• 患者の6.0%にめまいがみられる

ラナデルマブは、血漿中の酵素であるカリクレインに結合してその活性を阻害することによって作用する。 [ ^18]カリクレインはキニノーゲンを切断する働きをするプロテアーゼであり、その後キニノーゲンと強力な血管拡張剤であるブラジキニンを生成する。^[18]

遺伝性血管性浮腫は、カリクレイン-キニンカスケードの活性を調節する酵素であるC1インヒビターの欠乏または機能不全により発症します。 ^{[8] [18]} C1インヒビターの調節不良により、カリクレイン濃度が上昇し、続いてキニノーゲンが分解されます。^{[8] [18]}キニノーゲンの分解により、患者の体内でブラジキニンとキニノーゲンの産生が増大します。^{[8]ブラジキニン濃度の上昇により、}血管拡張、血管透過性の増加、それに続く遺伝性血管性浮腫発作に伴う血管性浮腫および疼痛が引き起こされます。 ^{[8] [18]}

フェーズ I臨床試験では、ラナデルマブは忍容性が良好で、遺伝性血管性浮腫の患者の血漿中のキニノーゲンの分解を抑制し、血管性浮腫の発作を経験する患者の数を減少させることが報告されました。^{[8] [19] [20] [21]}ラナデルマブの米国での承認は、フェーズ Ib、多施設、二重盲検、プラセボ対照、多用量漸増試験で提示されたデータによって先導されました。^{[8] [11]}この試験を通じて、ラナデルマブは食品医薬品局から優先審査、画期的治療薬、および希少疾病用医薬品の指定を受けました。 ^{[13] [11] [22]}フェーズ III HELP 試験では、ラナデルマブの有効性と安全性を評価しました。この薬は Dyax Corp によって製造され、現在Shireによって開発中です。^[23]

ランダム化二重盲検並行群間プラセボ対照試験では、26週間にわたり125人の参加者が研究対象となった。^{[23] [16]}参加者は、1:2の割合でラナデルマブ治療またはプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り付けられた。^{[23] [16]}ラナデルマブを受けるように無作為に割り付けられた被験者は、さらに1:1:1の割合で、4週間ごとに150 mg、4週間ごとに300 mg、または2週間ごとに300 mgのいずれかの用量を受けるように無作為に割り付けられた。^{[23] [16]}薬物治療を受けた参加者は、1か月あたりの遺伝性血管性浮腫発作率が統計的に有意に減少した。^{[23] [16]} 2週間ごとにラナデルマブを服用した参加者は、中等度から重度の発作が83%減少した。^[12]研究結果により、ラナデルマブの3つの投与レジメンすべてがプラセボよりも効果的であることが証明された。^{[23] [16]}