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| エイリアス | USF1、FCHL、FCHL1、HYPLIP1、MLTF、MLTFI、UEF、bHLHb11、上流転写因子1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：191523; MGI : 99542;ホモロジーン: 31426;ジーンカード：USF1; OMA :USF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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上流刺激因子1は、ヒトではUSF1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
遺伝子
上流刺激因子遺伝子は、プロトオンコジーンMYCファミリーに属し、タンパク質構造における基本的なヘリックス-ループ-ヘリックスロイシンジッパー（bHLH-LZ）モチーフを特徴とする転写因子USFをコードしている。 [7] USFはもともとアデノウイルスの主要な後期プロモーターを制御するために同定されたが、最近の研究では組織保護におけるその役割がさらに明らかにされている。[7] bHLH-LZモチーフは、結合したDNA上のイニシエーターエレメント（Inr）およびEボックスモチーフと相互作用することにより、USFタンパク質のトランス活性化能力を可能にする。 [7] [8]インスリンおよびグルコース誘導性USF活性の文脈では、これらのEボックスモチーフはグルコース応答エレメント（GRE）および炭水化物応答エレメント（ChoRE）の一部として機能し、転写因子と相互作用する。[8]
アイソフォーム
USFはUSF1とUSF2という2つの主要なアイソフォームから構成されています。USF1遺伝子はヒトとマウスの両方で染色体領域1q22-q23に位置し、USF2遺伝子はそれぞれヒトでは染色体19q13、マウスでは染色体19q7に位置しています。[9] USF1とUSF2の転写産物はどちらも10個のエクソンから構成され、選択的スプライシング中にエクソン4が切除される可能性があります。[7] [9]自己調節の観点からは、これらのエクソン4切除産物は優性負性調節因子として機能し、USF依存性遺伝子発現を抑制することが分かっています。[7] [9]
タンパク質
USF1とUSF2はbHLH-LZ領域のアミノ酸配列の70%を共有していますが、全長タンパク質の類似性は40%にすぎません。さらに、USF1とUSF2は細胞タイプ特異的に異なるタンパク質存在量を示します。[7] USF1とUSF2の発現は赤血球細胞の分化中に増加することがわかっています。[10]両方のアイソフォームが遍在的に発現しているにもかかわらず、USF1とUSF2は細胞内で異なる生物学的プロセスと機能を媒介します。USF1が代謝、免疫応答、および組織保護を調節するのに対し、USF2は主に胚発生、脳機能、鉄代謝、および生殖能力を制御します。[7]構造的には、USFのC末端にある高度に保存されたbHLH-LZ構造は高い結合特異性をもたらし、DNA結合のためのUSF1ホモ二量体またはUSF1-USF2ヘテロ二量体の形成を促進します。[7] [9] [11]一方、N末端領域のUSF特異的領域（USR）は、USF1の核への移行と活性化を促進する。
関数
この遺伝子は、基本的なヘリックスループヘリックス ロイシンジッパーファミリーのメンバーをコードし、細胞転写因子として機能することができます。コードされているタンパク質は、ピリミジンリッチイニシエーター（Inr）要素とEボックスモチーフを介して転写を活性化することができます。この遺伝子は、家族性複合型高脂血症（FCHL）に関連しています。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが特定されています。[6]
マウスの研究では、USF1レベルの低下が褐色脂肪の代謝を高めることが示唆された。[12]
規制
DNA結合親和性の調節
対称的なEボックスモチーフはbHLH-LZ転写因子の主な標的であり、USF1はモチーフのコア配列CACGTGに対して高い結合親和性を持っています。[9] USF1-DNA結合活性は、Eボックスモチーフ上の細胞型特異的DNAメチル化およびアセチル化、またはUSF1タンパク質の転写後修飾によって調節されます。たとえば、中央のEボックスモチーフ上のCpGメチル化は、USF1とその共転写因子との複合体形成を阻害し、マウスリンパ肉腫細胞における対応する遺伝子発現を減少させます。[9]対照的に、p38ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ、タンパク質キナーゼA、またはタンパク質キナーゼCによるUSF1のリン酸化は、Eボックスモチーフへの結合を増加させ、遺伝子転写を活性化します。[9]
リン酸化
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は基質タンパク質のセリンとスレオニン残基をリン酸化して、成長因子、マイトジェン、サイトカインによって誘導される細胞外シグナルを細胞内リン酸化カスケードに変換し、細胞の増殖、分化、ストレス反応、アポトーシス（プログラム細胞死）を制御します。[7]
MAPKによるリン酸化はUSFタンパク質の構造変化を誘導し、DNA結合ドメインを露出させて相互作用させる。この構造露出の増加はDNA結合を強化し、USFの転写活性を高める。[13]
- ERK1（ MAPK3とも呼ばれる）とERK2（ MAPK1とも呼ばれる）は、血管平滑筋細胞におけるTFG-βシグナル伝達に応答してUSF1をリン酸化します。[13] TFG-β受容体活性化後のSMAD2およびSMAD3シグナル伝達は、EGFR / ERK経路と協力してUSF1を活性化し、その結果、心血管疾患関連死の重要なバイオマーカーおよび予測因子[13]であり、乳がんの予後不良マーカーでもあるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 （PAI-1）の遺伝子発現を制御します。[7]
- カゼインキナーゼ2またはCK-II（CK2）は、2つの触媒サブユニットと2つの調節サブユニットからなる四量体酵素です。膵臓細胞では、CK2はUSF1、PDX1、MST1をリン酸化してインスリンの発現を抑制します。[14]
遺伝子転写
- 形質転換成長因子β1（TGFベータ1）は、プロモーター領域内にEボックスを含むTFGB1遺伝子によってコードされており、高グルコース条件下での過剰な細胞外マトリックス蓄積に関与していると考えられています。 [8] USF1またはUSF2のいずれかの過剰発現は、ヒト胎児腎細胞におけるTFGB1プロモーター活性を上昇させることがわかっています。しかし、USF1の過剰発現のみがTGF-β1分泌の増加につながります。
- トロンボスポンジン1 （TSP1）は糖尿病性腎症の発症に関与している。USF1/2はヒトTHBS1プロモーター上のEボックスモチーフ（CAGATG）に結合し、メサンギウム細胞における高グルコース誘導性TSP1発現を制御する。[8] USF2の過剰発現はTHBS1プロモーター活性とTSP1発現を増強することが分かっている。結果として生じるTSP1発現の増加は活性TGF-βの形成をさらに促進する。[8]
- AP-1転写因子（AP-1）は、 c-Jun、c-Fos、または活性化転写因子からなる二量体転写因子の複合体を指す。
cJun-cFosヘテロダイマーがDNAに結合する（赤）
USF1とSP1 、PEA3（ ETV4としても知られる）、MTF1などの他の転写因子との相互作用も、協調的な転写制御につながる。例えば、 USF1のロイシンジッパーモチーフはPEA3をリクルートして三元複合体を形成し、アポトーシス制御因子であるBAXの転写を共制御する。 [9] USF1によって制御されるもう1つの標的はトポイソメラーゼIII（hTOP3⍺）であり、これはDNAのトポロジー変化を触媒し、DNAスーパーコイル構造を修正し、遺伝子発現のためのクロマチンアクセシビリティを高める。[9] USF1とJMJD1CまたはH3K9 デメチラーゼの間にも同様の相互作用があり、分子相互作用によってクロマチンアクセシビリティが変化し、 FASN、ACC、ACLY、SREBP1などの一連の脂肪生成遺伝子の転写が促進される。[15]
USFによる染色体境界
染色体は一般に、ヒストン修飾、圧縮レベル、および結果として生じる遺伝子発現パターンが異なるユークロマチンとヘテロクロマチンに分類されます。ヘテロクロマチンは、ヒストンの翻訳後修飾の異なる組み合わせを特徴とする、密に凝縮され転写が抑制されたクロマチン領域です。 [17]ヘテロクロマチンは、ゲノムの安定性と遺伝子発現の調節に必要です。しかし、隣接するDNA領域に広がり、遺伝子発現を不活性化する可能性があります。[17] [18]そのため、染色体境界要素は、ヘテロクロマチンのこのような確率的な広がりをブロックし、安定した遺伝子発現を維持するために必要です。[19] USF1とUSF2は、ヒストンH3メチルトランスフェラーゼSet1複合体やH4アルギニン3メチルトランスフェラーゼPRMT1など、さまざまなヒストン修飾複合体をリクルートすることがわかっており、後者は活性クロマチンドメインを確立することが知られています。[19] USF1/USF2結合は、隣接するヌクレオソームに高レベルの活性化ヒストン修飾を沈着させ、H3K9やK27メチル化などのヘテロクロマチンからのクロマチンサイレンシング修飾の伝播を防ぎます。[19]
USF1/USF2に関連するその他のクロマチン修飾には、ヒストンH2Bをモノユビキチン化するためのE3ユビキチンリガーゼRNF20のリクルートメントが含まれます。[19] RNF20の喪失は、16 kbヘテロクロマチンドメインからβ-グロビン遺伝子座へのサイレンシング修飾の拡張を引き起こすことがわかっています。[19] さらに、USF1とUSF2は5' DNase I過敏性部位HS4に結合し、β-グロビン遺伝子座へのヘテロクロマチンの広がりをブロックするH3アセチルトランスフェラーゼPCAFをリクルートすることができます。[18]
FASN脂肪生成を促進する
USF は、高血糖および高インスリン レベルで DNA 上のL 型ピルビン酸キナーゼプロモーターに結合することが知られています。過剰なインスリンはキナーゼとホスファターゼを活性化し、USF、ステロール調節エレメント結合タンパク質 1C (SREBP1C)、炭水化物応答エレメント結合タンパク質(ChREBP)、および肝臓 X 受容体(LXR) を翻訳後修飾します。[11]インスリン刺激により、USF1 と USF2 は、脂肪生成のための脂肪酸合成酵素(FAS)をコードするFASNのプロモーター領域の -332 と -65 にある E ボックスに結合します。[11]
USF1の様々な翻訳後修飾は、その活性とシグナル伝達経路を決定し、脂肪生成プロセスに影響を及ぼす可能性がある。USFを介した脂肪酸合成の異常な増加は、細胞内脂肪酸蓄積を引き起こし、遺伝子発現や腫瘍細胞の生存などの細胞プロセスの調節を乱すことが判明している。[20]
脂肪生成経路
- インスリンの上昇に反応して、 DNA損傷修復に関与するDNAタンパク質キナーゼ（DNA-PK）が脱リン酸化され活性化される。[11]活性型のDNA-PKはAMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）を介してUSF1のS262を間接的にリン酸化します。S262のリン酸化は、ステロール調節要素（SRE）付近のSREBP1CとUSF1の相互作用を増加させ、SREBP1Cの相乗的活性化と下流の脂肪生成遺伝子の転写を促進します。[11]
- USF1 S262リン酸化は、PCAFをリクルートして、K237部位でUSF1をアセチル化する。S262リン酸化とK237アセチル化はどちらもUSF1活性とそれに続く脂肪酸合成酵素遺伝子（FASN）の転写活性化を促進する。[11] 脂肪酸合成酵素（FAS）は、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）とともにマロニルCoAを生成し、それを長鎖脂肪酸に変換し、エネルギー供給とタンパク質脂質化のための脂肪酸の新規合成を促進する。[21] [20]
- S262リン酸化とK237アセチル化によって改変されたUSF1は、BGR1（別名SMARCA4）関連因子60c（BAF60c）もリクルートします。[15]その後、BAF60cは非定型プロテインキナーゼC（aPKC）によってS257でリン酸化され、脂肪生成遺伝子のプロモーターでLipoBAF複合体を形成し、クロマチン構造と遺伝子転写を制御します。[15]
- 対照的に、HDAC9は細胞絶食中にUSF1を脱アセチル化し、USF1相互作用因子のリクルートを阻害し、脂肪生成遺伝子の転写活性化を抑制する。[11]
初期の胚発生において
USF1転写は細胞減数分裂中に活発に動態を示し、USF1 mRNAは2～8個の細胞の間に最初に著しく増加し、その後胚盤胞段階で検出できないレベルまで減少し、胚ゲノム活性化における役割を示唆している。[22] USF1 siRNAノックアウトは、卵母細胞成熟中にプロモーター結合要素Eボックス領域に影響を及ぼすことにより、胚盤胞率を低下させ、ねじれ関連タンパク質2（増加）、成長分化因子9、およびフォリスタチン（減少）の転写を調節解除することが示されている。[22]
臨床的意義
糖尿病性腎臓病
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糖尿病性腎臓疾患（DKD）（または糖尿病性腎症）は、尿中にアルブミンがわずかに失われる（1日30～300 mg）進行性の微量アルブミン尿疾患です。DKDは、腎臓の症状として現れる糖尿病合併症関連の微小血管障害とみなされてきました。 [23]腎生検では、DKDは糸球体および尿細管基底膜の肥厚、メサンギウム拡大、糸球体硬化症、足細胞の 消失（組織学的所見）、ネフロンの喪失を特徴とします。[24] DKDは糖尿病患者集団の30～50％に発生し、 1型糖尿病患者の最大20％で腎不全を引き起こします。[24]しかし、DKD患者のかなりの割合でアルブミン尿は現れません。[24] DKDの発症は、高血糖値でのグルコース輸送の調節不全と、細胞内グルコースの内皮細胞への過剰な流入に起因する。[23]上昇したグルコースレベルは、過剰な脂肪酸や酸化ストレス、高血圧や過灌流によって引き起こされる剪断応力など、複数の代謝表現型とともに持続し、微小血管の希薄化、低酸素症、糸球体新生血管の不適応を引き起こす可能性がある。[23]
USF1は高血糖に反応して活性化するインスリン感受性転写因子として、肝リパーゼ（LIPC）、肝細胞核因子4α（HNF4A）、アポリポタンパク質AI（APOA1）、アポリポタンパク質L1（APOL1）、ハプトグロビン関連タンパク質（HPR）などの脂質代謝に関与する遺伝子の転写活性化を促進する。[25]特に、APOL1はAPOA-IおよびHDLと複合体を形成し、傷害に反応して細胞のオートファジーを促進し、糸球体疾患を予防することが知られている。しかし、足細胞に特異的なAPOL1リスク変異体は細胞のオートファジーを阻害し、腎臓疾患を引き起こす可能性がある。[25]
癌
増加FASN介在する脂質の新規合成
がん細胞は、好気性解糖、乳酸生成（ワールブルク効果として知られる）、タンパク質およびDNA合成の増加、脂肪酸合成酵素（FAS）による新規または内因性脂肪酸合成の増加など、一連の表現型を示します。[20] FASは、主にマロニルCoAからパルミチン酸を合成し、エネルギー貯蔵のためにトリグリセリドにさらにエステル化されます。通常、 FASNは胚発生中および胎児の肺で潤滑剤生成のために活性化しますが、非がん性の成人細胞では生理的に低発現しています。対照的に、異常なFASN過剰発現は、乳がん、大腸がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がんにわたる複数のがん種で検出されます。 [26] FASNを介した新規脂質合成は、腫瘍細胞内のトリグリセリドの93%以上を占めます。 [ 20]具体的には、腫瘍細胞はエネルギー消費のために酸化よりも解糖を好み、解糖産物をデノボ脂肪酸合成 に向け直し、膜生成のための脂質と急速な細胞増殖のためのタンパク質脂質化を供給します。[20] たとえば、PI3K-AKT経路はLNCaP前立腺癌細胞で増加し、 FASN過剰発現を刺激することがわかっています。同時に、脂肪酸合成酵素の過剰発現は、 USP2 aを介したユビキチン化の減少によって翻訳後維持され、構成的シグナル伝達のためにFASを安定化します。[20]デノボ脂質生成に加えて、FASはVEGFR-2の内皮細胞膜の脂質ラフトへの局在を促進し、腫瘍発生における血管新生を促進します。[26]一方、FASとERBB2（HER2）シグナル伝達の相互活性化も腫瘍形成を増強し、ERBB2増幅は乳がんや胃がんにおけるがん細胞の生存率と増殖の増加、予後不良と関連しており、特にERBB2の増加は乳がんの18～25％に寄与している。[27]前立腺がん細胞と前骨髄球性白血病細胞では、USF1活性化によってPAI-1の高発現が達成され、自発的またはカンプトテシン誘導性のアポトーシスが阻害される。[13]
USF1-p53相互作用の減少とp53不安定性の増加
胃癌の予後不良は、USF1およびp53の発現低下と関連している。[28]胃癌患者のうち、88%の患者がH. pylor i感染と診断され、患者の半数は腫瘍組織でUSF1発現が低いことが示される。機構的には、H. pylor iはUSF1およびUSF2のプロモーター領域でDNAの過剰メチル化を誘導し、発現を阻害する。発現の低下は、DNA損傷が発生したときにUSF1とp53の相互作用を減少させ、p53がE3ユビキチンリガーゼHDM2（別名MDM2）とより頻繁に結合するようにし、癌細胞におけるp53の不安定性を増加させる。[28]
家族性複合高脂血症
家族性複合型高脂血症（FCHL）は、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を呈するシアトル系47人の脂質異常症を説明するために初めて使用されました。[29] FCHLのコア脂質プロファイルは、血清コレステロール/トリグリセリド、アポリポタンパク質B（APOB）、およびLDLレベルが高いことが特徴です。遺伝学的証拠は、メタボリックシンドロームに関連するヒト染色体1q21-q23上のFCHL関連遺伝子座を示唆しています。[30]これらの関連領域の詳細なマッピングにより、USF1がFCHLの最初の位置クローニング遺伝子であり、FCHL治療のターゲットであることが判明しました。さらに、肝細胞核因子4アルファ（HNF4A）も高脂質レベルおよびメタボリックシンドロームに関係しています。 USF1とHNF4Aの協調効果は、アポリポタンパク質A-II（APOA2）とアポリポタンパク質C-III（APOC3）の発現を調節することが示されている。[30] USF1、HNF4A 、およびアポリポタンパク質 の変異も、患者のFCHLに対する感受性を高める。[30] USF1調節を受け、糖/脂質代謝に関与する追加の遺伝子には、アポリポタンパク質A5（APOA5）、アポリポタンパク質E（APOE）、ホルモン感受性リパーゼ（LIPE）、肝リパーゼ（LIPC）、グルコキナーゼ（GCK）、膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質（IGRP）、インスリン、グルカゴン受容体（GCGR）、およびATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）がある。[30]
インタラクション
USF1（ヒト遺伝子）はUSF2、[31] [32] FOSL1 [33]およびGTF2I [34] [35]と相互作用することが示されている。
参考文献
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外部リンク
- ファクターブックUSF1