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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR、ヒストン脱アセチル化酵素9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606543; MGI : 1931221;ホモロジーン: 128578;ジーンカード：HDAC9; OMA :HDAC9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒストン脱アセチル化酵素9は、ヒトではHDAC9遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]
関数
ヒストンは転写調節、細胞周期の進行、発達の過程において重要な役割を果たしている。ヒストンのアセチル化/脱アセチル化は染色体構造を変化させ、転写因子の DNA へのアクセスに影響を与える。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーのメンバーと配列相同性がある。この遺伝子は、アフリカツメガエルおよびマウスの MITR 遺伝子と相同である。MITR タンパク質にはヒストン脱アセチル化酵素触媒ドメインがない。このタンパク質は、CtBP および HDAC を含む多成分コリプレッサー複合体をリクルートすることで MEF2 活性を抑制する。このコードされるタンパク質は、造血において役割を果たしている可能性がある。この遺伝子については、複数の選択的スプライシング転写産物が報告されているが、その一部の全長は決定されていない。[7]
クラス II HDAC のメンバーであるヒストン脱アセチル化酵素 9 (HDAC9) は、さまざまな正常および異常な生理機能を制御します。
ヒストンは、転写調節、細胞周期の進行、および発達イベントにおいて重要な役割を果たします。ヒストンのアセチル化/脱アセチル化は染色体構造を変え、DNAへの転写因子のアクセスに影響します。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリーのメンバーと配列相同性があります。この遺伝子は、アフリカツメガエルおよびマウスのMITR遺伝子と相同です。MITRタンパク質にはヒストン脱アセチル化酵素触媒ドメインがありません。このタンパク質は、CtBPおよびHDACを含む多成分コリプレッサー複合体をリクルートすることでMEF2活性を抑制します。このコードされたタンパク質は、造血において役割を果たしている可能性があります。この遺伝子については、複数の選択的スプライシング転写産物が報告されていますが、そのうちのいくつかの完全長特性は決定されていません。
研究
頭蓋内動脈瘤
臨床サンプルおよび頭蓋内動脈瘤（IA）のラットモデルでは、HDAC9 およびBCL2L11がアップレギュレーションされる一方、miR-92a はダウンレギュレーションされました。HDAC9 阻害または miR- 92a上昇は、IA ラットの血管組織における病理学的変化を改善し、アポトーシスおよび MMP-2、MMP-9、VEGF、炎症性因子の発現を抑制しました。逆に、HDAC9 過剰発現または miR-92a 減少は逆の効果をもたらしました。miR-92a ダウンレギュレーションは、IA ラットにおけるサイレンシングされた HDAC9 の効果を逆転させました。HDAC9 阻害は miR-92a をアップレギュレーションし、BCL2L11 のサイレンシングを介して IA の進行を抑制します。[8]
データは以前の結果を部分的に確認し、 CDKN2B -AS1、RP1、HDAC9の変異が中国人集団におけるIAの遺伝的感受性因子である可能性があることを示した。 [9]
虚血性脳損傷
ヒストン脱アセチル化酵素9（HDAC9）は虚血性脳損傷で上昇することが報告されているが、脳卒中におけるそのメカニズムは未だ謎に包まれている。CTCFはmiR-383-5pのプロモーター領域における濃縮を介してmiR-383-5pの発現を阻害したが、miR-383-5pはHDAC9の発現を標的とし、阻害した。[10]酸素・グルコース欠乏細胞モデルおよび中大脳動脈閉塞ラットモデルでは、HDAC9の上昇は小胞体ストレスによって誘導されるCTCF/miR-383-5p/HDAC9経路を介したアポトーシスによって制御され、一方、MCAOラットではHDAC9の減少によりアポトーシスおよび脳梗塞の症状が緩和された。したがって、CTCF/miR-383-5p/HDAC9経路は虚血性脳損傷に対する薬剤開発のターゲットとなる可能性がある6)。[11]
HDAC9 は、MCAO マウスおよび酸素グルコース欠乏 (OGD) 刺激細胞で高度に発現しています。HDAC9 のサイレンシングは、in vitro での神経細胞のアポトーシスと炎症性因子の放出を抑制しました。HDAC9 はプロモーター領域を濃縮することで miR-20a をダウンレギュレーションしましたが、HDCA9 のサイレンシングは miR-20a の発現を促進しました。miR-20a は Neurod1 を標的とし、その発現をダウンレギュレーションしました。HDAC9 のサイレンシングは、miR-20a/NeuroD1 シグナル伝達を調節することで、in vitro での OGD 誘発性神経細胞のアポトーシスと炎症性因子の放出を減少させ、in vivo での虚血性脳障害も減少させました。HDAC9 のサイレンシングは、miR-20a/Neurod1 シグナル伝達を介して虚血性脳障害を遅らせる可能性があります。[11]
神経膠芽腫
HDAC9 は予後不良の神経膠芽腫患者で過剰発現している。HDAC9 をノックダウンすると、in vitro での増殖と in vivo での腫瘍形成が減少した。HDAC9 は、 EGFRシグナル伝達経路を強化することで細胞周期を部分的に加速した。また、HDAC9 は Hippo 経路の重要な下流エフェクターである TAZ と相互作用した。HDAC9 をノックダウンすると TAZ の発現が減少した。HDAC9 ノックダウン細胞で過剰発現した TAZ は、in vitro と in vivo の両方で HDAC9 サイレンシングによって誘発される効果を無効にすることを発見した。HDAC9 は、TAZ を介した EGFR 経路の活性化を介して神経膠芽腫の腫瘍形成を促進する。[12]
サエスレ・チョッツェン症候群
HDAC9は、7p21ミロ欠失を伴うSaethre-Chotzen症候群（SCS）患者の発達遅延に寄与することが示唆されている。 [13]
遺伝子発現の運動神経支配制御
運動神経支配は骨格筋のクロマチンアセチル化を制御し、ヒストン脱アセチル化酵素 9 (HDAC9) はシグナル応答性転写抑制因子であり、神経支配がなくなるとダウンレギュレーションされ、その結果クロマチンアセチル化とAChR発現がアップレギュレーションされる。神経支配がなくなった筋肉で Hdac9 を強制的に発現させると、筋細胞エンハンサー因子 2 ( MEF2 ) とクラス I HDACがリンクされ、活動依存遺伝子のアップレギュレーションとクロマチンアセチル化が防止される。対照的に、Hdac9 を欠損したマウスは神経支配がなくなることで遺伝子発現に非常に敏感で、クロマチンの過剰アセチル化とAChR 遺伝子の活性化因子であるミオジェニンの周産期のダウンレギュレーションの遅延がみられる。これらの知見は、シナプス前ニューロンによるクロマチンアセチル化の制御と運動神経支配による骨格筋遺伝子の活動依存的制御を説明する分子メカニズムを示している。[14]
インタラクション
HDAC9 は以下と相互作用することが示されています:
- IKK1 , [15]
- IKK2 , [15]
- CBX5 , [16]
- HDAC3、[17] [18]
- BTG2 , [19]
- 心筋細胞特異的エンハンサー因子2A [20] [21]
- 核受容体コリプレッサー1、[17]
- SIN3A、[17] [22] および
- SUV39H1 [16 ]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HDAC9+タンパク質、+ヒト
