肝リパーゼ

肝リパーゼ（HL）は、肝トリグリセリドリパーゼ（HTGL）またはLIPC （「リパーゼ、肝」の略）とも呼ばれ、トリグリセリドの加水分解を触媒するリパーゼの一種です。肝リパーゼは15番染色体によってコードされており、その遺伝子はHTGLまたはLIPCとも呼ばれます。^{[ 5 ]}肝リパーゼは主に肝細胞（肝細胞と呼ばれる）と肝臓の内皮細胞で発現します。肝リパーゼは肝臓に付着したままになることもあれば、肝臓の内皮細胞から解離して体内の循環系に入ることもあります。^{[ 6 ]}肝臓の内皮細胞に結合している場合、HLはヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）に結合していることが多く、HLを不活性に保ち、HDL（高密度リポタンパク質）やIDL（中間密度リポタンパク質）に結合できないようにしている。^{[ 7 ]}しかし、血流中に遊離している場合は、HDLと結合して不活性状態を維持している。これは、HDL中のトリグリセリドが基質として機能するが、リポタンパク質にはトリグリセリドの周囲にタンパク質が含まれており、HLによるトリグリセリドの分解を阻害できるためである。^{[ 8 ]}

肝リパーゼの主な機能の1つは、中間密度リポタンパク質（IDL）を低密度リポタンパク質（LDL）に変換することです。したがって、肝リパーゼは、IDL、HDL、LDLのレベルを一定に保つことにより、血液中のトリグリセリドレベルの調節において重要な役割を果たします。^{[ 5 ]}

肝リパーゼは、加水分解酵素と呼ばれる酵素群に属します。その機能は、トリグリセリドを加水分解してジアシルグリセロールとカルボキシル基（遊離脂肪酸）を生成し、同時に水を加えることです。^{[ 10 ]}基質であるトリグリセリドは、IDL（中間密度リポタンパク質）由来であり、遊離脂肪酸の放出により、IDLはLDL（低密度リポタンパク質）に変換されます。^{[ 7 ]}残ったLDLは肝臓に戻され、後で使用するために貯蔵されるか、分解されてエネルギーとして利用されます。また、末梢細胞に送られてコレステロールとして利用され、コレステロール骨格を含むホルモンなど、細胞が必要とする分子を合成するための同化経路で使用されます。^{[ 11 ]}

プラーク（脂質プールとも呼ばれる）の蓄積を防ぐため、トリグリセリドの少ない新生HDL分子は、ABCL1タンパク質の助けを借りてプラークから遊離脂肪酸を取り除きます。これらのタンパク質は、動脈内のプラークからHDLへ遊離脂肪酸を転送するのに役立ちます。^{[ 8 ]}このプロセスにより、LCATと呼ばれる別の酵素によってエステル化された成熟したHDL分子であるHDL3（高密度リポタンパク質3）が生成されます。^{[ 11 ]}遊離脂肪酸は、SR-B1受容体によってプラークから取り込まれ、HDL3を遊離脂肪酸の濃度が高いHDL2に変換します。^{[ 7 ]}その後、HDL2は、プラークに蓄積した脂肪酸を転送することで、LDLおよびIDLと相互作用することができます。肝リパーゼは、IDL中のトリグリセリドを分解して遊離脂肪酸を放出し、コレステロール濃度が低い他の細胞で使用したり、後で使用するために肝臓に貯蔵したりすることで、IDLをLDLに変換する反応を触媒することができる。^{[ 8 ]}

The human body contains two inactive forms of HL. One inactive form is found on the liver bound to HSPG (heparin sulfate proteoglycans) and the second inactive form is found in the blood bound to HDL, inactivated by the proteins on the surface of the lipoprotein. The activation of HL occurs in two steps. First, HDL that makes its way to the liver, binds to HL thereby removing the heparan sulfate proteoglycan and freeing up the hepatic lipase into the bloodstream, but HL is still inactive due to the proteins on the surface of the lipoprotein. Second, HDL unbinds from HL to activate HL enzymes in the blood.^[6]

HDL has been found to be regulated by electrostatic interactions with lipoproteins such as HDL. When HDL takes up free fatty acids from cells to prevent plaque build-up, it begins to increase its overall negative charge and instead stimulates HL to catalysis the triacylglycerides inside of VLDL (very low density lipoprotein). This is because the build-up of negative charge in HDL inhibits binding, but will allow HL to catalyze other lipoproteins. Other lipoproteins, such as ApoE, works in a similar way by inhibiting binding of HL and HDL but will allow HL to catalyze other lipoproteins.^[8]

Other factors that contribute the regulation of HL are due to sex differences between women and men. It has been shown that women contain lower levels of ApoE along with an increased amount of free HL enzymes in their circulatory system when compared to men. The production of estrogen in women is also believed to reduce the activity of HL by serving as an inhibitor of gene transcription.^[7]

Secretion of HDL from the liver into the circulatory system regulates the release of HL into the body's bloodstream. This is because factors that increase the release of HDL (such as fasting, leading to low levels of HDL) increases the amount of HL bound to HDL and released into the bloodstream. Another lipoprotein, ApoA-I, which increases release of HDL was shown to have a similar effect by mutating the gene that coded it. Mutated ApoA-I protein caused a decrease in HL release and thus decreased the amount of HL bound to HDL and released into the bloodstream.^[7]

肝リパーゼ欠損症は、肝リパーゼ遺伝子の変異により高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールが上昇するまれな常染色体劣性疾患です。臨床的特徴はよく理解されておらず、特徴的な黄色腫はありません。動物モデルでは、動脈硬化の遅延との関連が認められています。 ^{[ 6 ]}エンコードエクソンの5つのミスセンス変異が報告されており、肝リパーゼ欠損症の原因であることが証明されています：S267F、T383M、L334F、A174T、およびR186H。^{[ 12 ]}

これまでに行われた多くの研究で、肝リパーゼは肥満とも密接に関連していることが示されています。ある実験では、Cedó らによって、機能を失った変異型 HL タンパク質を持つマウス細胞を作製する実験が行われました。その結果、トリグリセリドレベルの上昇が非アルコール性脂肪性肝疾患につながることが分かりました。これは、HL が IDL 中のトリアシルグリセリドを変換できず、LDL を生成できないためです。そのため、内皮細胞が遊離脂肪酸を取り込む能力が低下し、肝臓に蓄積される IDL が増加します。この HL の欠乏は、肝臓の炎症や肥満の問題にもつながります。ただし、この実験では、マウス HL はヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) に結合していないのに対し、ヒト HL はヘパラン硫酸プロテオグリカン (HSPG) に結合しており、IDL に結合するまで HL は不活性化されていることが分かりました。ヒトにおける潜在的な影響を判断するには、さらに実験を行う必要があります。^{[ 8 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「ヒト肝リパーゼ」