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A proteolipid is a protein covalently linked to lipid molecules, which can be fatty acids, isoprenoids or sterols. The process of such a linkage is known as protein lipidation, and falls into the wider category of acylation and post-translational modification. Proteolipids are abundant in brain tissue, and are also present in many other animal and plant tissues. They include ghrelin, a peptide hormone associated with feeding. Many proteolipids have bound fatty acid chains,[1] which often provide an interface for interacting with biological membranes[2] and act as lipidons that direct proteins to specific zones.[3]
Proteolipids were discoveredserendipitously in 1951 by Jordi Folch Pi and Marjorie Lees while extracting sulfatides from brain lipids.[4]
They are not to be confused with lipoproteins, a kind of spherical assembly made up of many molecules of lipids and some apolipoproteins.
Depending on the type of fatty acid attached to the protein, a proteolipid can often contain myristoyl, palmitoyl, or prenyl groups. These groups each serve different functions and have different preferences as to which amino acid residue they attach to. The processes are respectively named myristoylation (usually at N-terminal Gly), palmitoylation (to cysteine), and prenylation (also to cysteine). Despite the seemingly specific names, N-myristoylation and S-palmitoylation can also involve some other fatty acids, most commonly in plants and viral proteolipids.[2][5] The article on lipid-anchored proteins has more information on these canonical classes.
脂質化ペプチドは、ペプチドヘッドグループに1つ以上のアルキル/脂質鎖が結合したペプチド両親媒性物質の一種です。ペプチド両親媒性物質と同様に、親水性/疎水性のバランス、およびアミノ酸残基の電荷に依存するペプチドユニット間の相互作用に応じて自己集合します。[ 6 ]脂質化ペプチドは、両親媒性界面活性剤の構造的特徴と生物活性ペプチドの機能を兼ね備えており、さまざまなナノ構造に集合することが知られています。[ 7 ] [ 8 ]
ペプチドは受容体親和性や生物活性が高く、毒性が低いなど望ましい特性を持つため、治療薬（すなわちペプチド治療薬）としてペプチドを使用することには大きな可能性があり、100種類以上のペプチドベースの医薬品が承認されている急速に成長している市場がそれを証明しています。[ 9 ]欠点は、ペプチドの経口バイオアベイラビリティと安定性が低いことです。治療薬の開発における化学修飾ツールとしての脂質化は、これらの問題を克服するのに有用であることが証明されており、現在4種類の脂質化ペプチド医薬品がヒトでの使用が承認されており、その他さまざまなものが臨床試験中です。[ 10 ]承認されている医薬品のうち2つは、長時間作用型抗糖尿病薬であるGLP-1アナログのリラグルチド（ビクトーザ®）とインスリンデテミル（レベミル®）です。他の2つは、抗生物質のダプトマイシンとポリミキシンBです。
脂質化ペプチドは、化粧品業界での使用など、他の分野にも応用されています。[ 6 ]市販の脂質化ペプチドであるマトリキシルは、しわ防止クリームに使用されています。マトリキシルはペンタペプチドであり、KTTKS という配列を持ち、線維芽細胞でコラーゲンとフィブロネクチンの産生を刺激できるパルミトイル脂質鎖が結合しています。[ 11 ]いくつかの研究では、パルミトイル-KTTKS の有望な結果が示されており、局所製剤は小じわやしわを大幅に軽減し、皮膚の老化プロセスを遅らせるのに役立つことがわかりました。[ 12 ]ハムリーグループもパルミトイル-KTTKS の研究を行い、pH 3～7 の範囲でナノテープに自己組織化すること、さらに濃度依存的にヒト真皮および角膜線維芽細胞を刺激することを発見しました。これは、刺激が臨界凝集濃度以上で起こることを示唆しています。[ 13 ]
膜関連機能を持たない可能性のある、より稀なタンパク質アシル化の形態もいくつか存在する。これらには、グレリンのセリンO-オクタノイル化、 Wntタンパク質のセリンO-パルミトイル化、およびLPCAT1によるヒストンH4のO-パルミトイル化が含まれる。ヘッジホッグタンパク質は、（N-）パルミチン酸とコレステロールによって二重に修飾される。皮膚セラミドの中にはプロテオリピドであるものもある。[ 2 ]リジンのアミノ基は、十分に解明されていないメカニズムを介してミリストイル化されることもある。[ 14 ]
すべての細菌は、細胞膜にプロテオリピド（細菌リポタンパク質と呼ばれることもあるが、これは紛らわしい）を使用している。一般的な修飾は、N末端システイン残基にN-アシル-およびS-ジアシルグリセロールが結合することである。グラム陰性細菌に見られるブラウンリポタンパク質は、このグループの代表例である。さらに、マイコバクテリウムのO-ミコレートタンパク質は外膜に運ばれる。[ 15 ]植物の葉緑体は、細菌がプロテオリピドに対して行うのと同様の多くの修飾を行うことができる。[ 16 ]このようなN-アシルジアシルグリセリル化細胞壁プロテオリピドのデータベースの1つはDOLOPである。[ 17 ]
Pathogenic spirochetes, including Borrelia burgdorferi and Treponema pallidum, use their proteolipid adhesins to stick to victim cells.[18] These proteins are also potent antigens, and are in fact the main immunogens of these two species.[19]
Proteolipids include bacterial antibiotics that aren't synthesised in the ribosome.[10] Products of nonribosomal peptide synthase may also involve a peptide structure linked to lipids. These are usually referred to as "lipopeptides".[15] Bacterial "lipoproteins" and "lipopeptides" (LP) are potent inducers of sepsis, second only to lipopolysaccharide (LPS) in its ability to cause an inflammation response. While LPS is detected by the toll-like receptor TLR4, LPs are detected by TLR2.[20]
Many proteolipids are produced by the Bacillus subtilis family, and are composed of a cyclic structure made up of 7-10 amino acids, and a β-hydroxy fatty acid chain of varying length ranging from 13 to 19 carbon atoms.[21] These can be divided into three families depending on the structure of the cyclic peptide sequence: surfactins, iturins, and fengycins.[22][23][24] Lipidated peptides produced by Bacillus strains have many useful bio-activities such as anti-bacterial, anti- viral, anti-fungal, and anti-tumour properties,[21][22] making them very attractive for use in a wide range of industries.
As the name implies, surfactins are potent biosurfactants (surfactants produced by bacteria, yeast, or fungi), and they have been shown to reduce the surface tension of water from 72 to 27 mN/m at very low concentrations.[25] Furthermore, surfactins are also able to permeabilize lipid membranes, allowing them to have specific antimicrobial and antiviral activities.[22][26][27] Since surfactins are biosurfactants, they have diverse functional properties. These include low toxicity, biodegradability and a higher tolerance towards variation of temperature and pH,[22] making them very interesting for use in a wide range of applications.
Iturins are pore‐forming lipopeptides with antifungal activity, and this is dependent on the interaction with the cytoplasmic membrane of the target cells.[22][23][28]Mycosubtilin is an iturin isoform that can interact with membranes via its sterol alcohol group, to target ergosterol (a compound found in fungi) to give it antifungal properties.[21][29]
Fengycins are another class of biosurfactant produced by Bacillus subtilis, with antifungal activity against filamentous fungi.[24][28][30] There are two classes of Fengycins, Fengycin A and Fengycin B, with the two only differing by one amino acid at position 6 in the peptide sequence, with the former having an alanine residue, and the latter having valine.[31]
ダプトマイシンは、グラム陽性細菌であるストレプトマイセス・ロゼオポラスによって産生される、もう一つの天然由来の脂質化ペプチドです。ダプトマイシンの構造は、部分的に環状化したペプチドヘッドグループに結合したデカノイル脂質鎖から構成されています。 [ 6 ]非常に強力な抗菌特性を持ち、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）やバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性細菌によって引き起こされる生命を脅かす状態を治療するための抗生物質として使用されています。[ 8 ] [ 32 ] [ 33 ]バチルス・サブチリスの脂質化ペプチドと同様に、細胞膜の透過がその特性を与えており、ダプトマイシンの作用機序は、デカノイル鎖が細菌膜に挿入されて破壊を引き起こすことによるものと考えられています。これにより深刻な脱分極が起こり、DNA、タンパク質、RNAなどの様々な合成プロセスが阻害され、アポトーシスが引き起こされる。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]
この記事には、CC BY-SA 3.0ライセンスの下で利用可能なジェシカ・ハッチンソンの文章が含まれています。