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カゼインキナーゼ2（EC 2.7.11.1）（CK2/CSNK2）は、細胞周期制御、 DNA修復、概日リズムの調節、およびその他の細胞プロセスに関与しているセリン/スレオニン選択的タンパク質キナーゼです。CK2の脱制御は、変異細胞の潜在的な保護メカニズムとして腫瘍形成に関連付けられています。ノックアウトモデルがうまく生成されていないため、適切なCK2機能は細胞の生存に不可欠です。[1]
構造
CK2 は、通常、2 つの α サブユニット (α は 42 kDa、α' は 38 kDa) と 2 つの β サブユニット (それぞれ 28 kDa) のテトラマーとして現れます。[1] β 調節ドメインには 1 つのアイソフォームのみがあるため[2]、テトラマー内には 2 つの β サブユニットがあります。触媒 α ドメインは、α または α' バリアントとして現れ、ホモダイマー (α & α、または α' & α') 形成またはヘテロダイマー (α & α') 形成のいずれかで形成されます。[2]他の β アイソフォームは他の生物で発見されていますが、ヒトでは発見されていません。[2]
αサブユニットは機能するためにβ調節サブユニットを必要としないため、βサブユニットの転写とは独立して触媒ドメインの二量体を形成することができます。これらのαサブユニットの存在は、CK2のリン酸化ターゲットに影響を与えます。[3] αとα'の機能の違いは見つかっていますが、違いの正確な性質はまだ完全には理解されていません。一例として、カスパーゼ3はαベースのテトラマーよりもα'ベースのテトラマーによって優先的にリン酸化されます。[3]
関数
CK2は、細胞内のさまざまな経路で基質のリン酸化を担うタンパク質キナーゼです。リン酸源としてATPまたはGTPを使用できます。[1] CK2には、細胞の成長/増殖への関与とアポトーシスの抑制という2つの機能があります。[1] CK2の抗アポトーシス機能は、細胞周期の継続、つまりG1期からS期、およびG2期からM期のチェックポイントにあります。[2]この機能は、カスパーゼ切断部位に隣接する部位をリン酸化してカスパーゼタンパク質の活性を阻害することにより、カスパーゼ媒介アポトーシスからタンパク質を保護することによって達成されます。CK2は同様の方法で薬剤誘発性アポトーシスからも保護しますが、十分に理解されていません。[2]この抗アポトーシス機能を検証するために、αサブユニットとα'サブユニットの両方のノックダウン研究が使用されてきました。
CK2によって制御される重要なリン酸化イベントは、DNA損傷修復経路や複数のストレスシグナル伝達経路にも見られます。例としては、p53またはMAPKのリン酸化[2]があり、どちらもそれぞれの細胞経路内で多くの相互作用を制御します。
αサブユニットの個別機能のもう一つの証拠は、CK2αを欠損したマウスでは発達中の精子の形態に欠陥があることである。[4]
規制
CK2 の標的は主に核ベースですが、タンパク質自体は核と細胞質の両方に局在しています。[1]カゼインキナーゼ 2 活性は、Wnt シグナル伝達経路の活性化後に活性化されることが報告されています。[5]百日咳毒素感受性 G タンパク質と Dishevelled は、Frizzled 受容体の Wnt 媒介活性化と CK2 活性化の間の媒介物であると思われます。CK2 の機能と局在は複雑であるため、このタンパク質の調節についてはさらに研究を行う必要があります。
CK2α T344のリン酸化は、そのプロテアソーム分解を阻害し、Pin1への結合をサポートすることが示されている。S347のO -GlcNAc化はこのリン酸化に拮抗し、CK2αの分解を促進する。[6] CK2αの O -GlcNAc化は、特にHDAC1、HDAC2、HCFC1などの多くのクロマチン制御因子を含むリン酸化プロテオームを変化させることも示されている。[7]
腫瘍形成における役割
CK2 によって変化できる基質の多くは、乳がん、肺がん、結腸がん、前立腺がんの罹患率の増加に関係していることがわかっています。[3]がん細胞内の基質濃度の上昇は、細胞の生存に有益である可能性を示唆しており、これらの基質の多くを活性化するには CK2 が必要です。また、CK2 の抗アポトーシス機能により、がん細胞は細胞死を免れ、増殖を続けることができます。細胞周期の調節に関与していることは、CK2 が、通常は停止すべき細胞周期の進行を許す役割を担っていることを示している可能性もあります。これはまた、CK2 ががん治療薬の潜在的な治療ターゲットとなる可能性を示唆しています。他の強力な抗がん療法と併用すると、CK2 阻害剤は、薬剤誘導性アポトーシスを通常の速度で起こすことで、他の療法の効果を高める可能性があります。[3]
ウイルス感染における役割
SARS-CoV-2（COVID-19）に感染したCaco-2細胞では、CK2のホスホリラーゼ活性が増加し、いくつかの細胞骨格タンパク質がリン酸化される。これらの感染細胞は、出芽ウイルス粒子に関連するCK2含有糸状仮足突起も示す。したがって、突起はウイルスが隣接細胞に感染するのを助ける可能性がある。これらの同じ細胞で、CK2阻害剤シルミタセルチブは強力な抗ウイルス活性を示した。[8] Senhwa Biosciencesと米国国立衛生研究所は、 COVID-19感染症の治療におけるシルミタセルチブの有効性を評価すると発表しました。[9]
タンパク質サブユニット
参照
参考文献
- ^ abcde Ahmad KA、Wang G、Unger G、Slaton J、Ahmed K (2008)。「タンパク質キナーゼCK2-- アポトーシスの 重要な抑制因子」。Advances in Enzyme Regulation。48 : 179–187。doi : 10.1016 / j.advenzreg.2008.04.002。PMC 2593134。PMID 18492491。
- ^ abcdef Litchfield DW (2003 年 1 月). 「タンパク質キナーゼ CK2: 構造、調節、細胞の生死決定における役割」. The Biochemical Journal . 369 (Pt 1): 1–15. doi :10.1042/BJ20021469. PMC 1223072. PMID 12396231 .
- ^ abcd Rabalski AJ、Gyenis L、Litchfield DW（2016年6月）。「分子経路：がん細胞における生存とDNA損傷応答および修復経路を阻害する潜在的標的としてのタンパク質キナーゼCK2（CSNK2）の出現」。臨床がん研究。22 （12）：2840–2847。doi ：10.1158 / 1078-0432.CCR -15-1314。PMID 27306791。
- ^ Xu X、Toselli PA、Russell LD、 Seldin DC（1999年9月）。「カゼインキナーゼIIアルファ触媒サブユニットを欠くマウスの球状精子症」。ネイチャージェネティクス。23 （1）：118–121。doi ：10.1038/12729。PMID 10471512。S2CID 21363944 。
- ^ Gao Y, Wang HY (2006 年 7 月). 「カゼインキナーゼ 2 は活性化され、Wnt/β-カテニンシグナル伝達に必須である」. The Journal of Biological Chemistry . 281 (27): 18394–18400. doi : 10.1074/jbc.M601112200 . PMID 16672224.
- ^ Tarrant MK、Rho HS、Xie Z、Jiang YL 、 Gross C、Culhane JC、他 (2012 年 1 月)。「半合成により明らかになったリン酸化と O-GlcNAcylation による CK2 の調節」。Nature Chemical Biology。8 ( 3 ) : 262–269。doi :10.1038/nchembio.771。PMC 3288285。PMID 22267120。
- ^ Schwein PA, Ge Y, Yang B, D'Souza A, Mody A, Shen D, Woo CM (2022年5月). 「カゼインキナーゼ2アルファへのO-GlcNAcの書き込みと消去はリン酸化プロテオームを変化させる」. ACS Chemical Biology . 17 (5): 1111–1121. doi :10.1021/acschembio.1c00987. PMC 9647470. PMID 35467332 .
- ^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Correa Marrero M, et al. (2020年8月). 「SARS-CoV-2感染のグローバルリン酸化ランドスケープ」. Cell . 182 (3): 685–712.e19. doi : 10.1016 /j.cell.2020.06.034 . PMC 7321036. PMID 32645325.
- ^ 「Senhwa BiosciencesとNIHがCOVID-19治療薬を共同開発」BioSpectrum 2020年4月27日。