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| エイリアス | APOA1、entrez:335、apo(a)、アポリポタンパク質 A1、アポリポタンパク質 AI、HPALP2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：107680; MGI : 88049;ホモロジーン：47900;ジーンカード：APOA1; OMA :APOA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アポリポタンパク質AI （アポAI）は、ヒトではAPOA1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] HDL粒子の主成分として、脂質代謝において特定の役割を果たしている。
構造
APOA1は11番染色体上にあり、その特定の位置は11q23-q24です。この遺伝子には4つのエクソンが含まれています。[7]コードされているアポリポタンパク質AIは、243個のアミノ酸からなる28.1 kDaのタンパク質で、質量分析データを通じて21個のペプチドが観察されています。[8] [9]選択的スプライシングにより、 APOA1には複数の転写バリアントが存在し、そのうち少なくとも1つはApo-AIプレタンパク質をコードしています。[7]
関数
アポリポタンパク質AIは、血漿中の高密度リポタンパク質（HDL）粒子の主なタンパク質成分です。[10]
腸管上皮細胞から分泌されるキロミクロンにもアポAIが含まれていますが、血流中のHDLにすぐに移行します。[11]
このタンパク質は、HDL 粒子の成分として、細胞内 (酸化 LDL 粒子から摂取した脂肪で過負荷になった動脈壁内のマクロファージを含む) から脂肪を受け入れ、他の場所 (細胞外の水に含まれます) に輸送して、LDL 粒子に戻したり、肝臓に排出したりすることで、脂肪分子の排出を可能にします。
これは、ほとんどの血漿コレステロールエステルの形成に関与するレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）の補因子です。アポリポタンパク質AIは、プロスタサイクリン（PGI2）安定化因子としても単離されており、抗凝固作用がある可能性があります。[12]これをコードする遺伝子の欠陥は、タンジール病などのHDL欠乏症や全身性非神経性アミロイドーシスに関連しています。[7]
アポAIは、心血管疾患の予測のためのバイオマーカーとしてよく使用されます。アポB-100/アポA-I比（すなわち、LDLおよびより大きな粒子対HDL粒子）、NMRで測定されたリポタンパク質（低密度リポタンパク質（LDL）/（HDL）粒子比）は、細胞外の水中の脂質輸送を測定する従来の方法よりも、常に心筋梗塞の発生率と強い相関関係にあります。[13]
Apo-AI は、ELISAや比濁法などの免疫測定法を使用して日常的に測定されます。
アプリケーション
Apo-AIは、無細胞膜発現システム用のin vitroリポタンパク質ナノディスクを作成するために使用できます。 [14]
臨床的意義
高HDL-Cと心臓病予防に関連する活動
高密度リポタンパク質複合体（保護的な「脂肪除去」粒子）の主成分として、アポAIは動脈壁内の白血球からコレステロールなどの脂肪を除去するのに役立ち、白血球（WBC）が脂肪過多になりにくくなり、泡沫細胞に変化して死滅し、進行性アテロームの原因となる可能性が低くなります。変異（E164X）を持つことが判明した35歳以上の男性9人のうち5人が、早期冠動脈疾患を発症していました。[15]アポAIの4つの変異体のうち1つは、日本人の約0.3％に存在しますが、HDLコレステロール値が低い人の6％に見られます。[16]
ApoA-I MilanoはApo-AIの自然発生的な変異体で、イタリアのリモーネ・スル・ガルダのいくつかの家族で発見され、遺伝子と教会の記録による家系図の調査により、18世紀のジョヴァンニ・ポマレッリという一人の人物に遡りました。 [17] 1980年に記述され、アポリポタンパク質の最初の分子異常として知られました。 [18]逆説的ですが、この変異のキャリアはHDL-C（HDLコレステロール）レベルが非常に低いですが、心臓病のリスクは増加せず、100歳以上生きることも多くあります。この珍しい観察結果が、イタリアの研究者が何が起こっているのかを追跡し、apoA-I Milano（研究者の研究室があったミラノ市、約160km離れた場所）の発見につながりました。生化学的には、アポA1には余分なシステイン架橋が含まれており、アポAIIとのホモ二量体またはヘテロ二量体として存在します。しかし、この変異体の強化された心臓保護活性（おそらく脂肪とコレステロールの排出に依存する）は、他のシステイン変異体では簡単に再現できません。 [19]
リポソームに配合された組み換えアポAIミラノ二量体は、動物モデルでアテロームを最大30％減少させることができます。[20]アポAIミラノは、小規模な臨床試験で、動脈壁のプラーク蓄積を減らす（逆転させる）統計的に有意な効果があることも示されています。[21] [22]
ヒト試験では、プラーク蓄積の逆転は5週間にわたって測定されました。[21] [23]
アポリポタンパク質 AI-CIII-AIV 遺伝子クラスター内の新規ハプロタイプ
2008年の研究では、染色体11q23のApoAI-CIII-AIV遺伝子クラスターで発見された2つの新しい感受性ハプロタイプ、P2-S2-X1とP1-S2-X1が、正常者[24]と2型糖尿病患者[25]の両方で冠状動脈性心疾患のリスクを約3倍高めることが報告されています。
他の疾患における役割
APOA1遺伝子プロモーターのAG/A多型は、アルツハイマー病の発症年齢と関連している。 [26 ] Apo-AIによるアルツハイマー病の予防は、 α-トコフェロールとの相乗的相互作用に依存している可能性がある。 [27] 手術後に膝に沈着するアミロイドは、主に軟骨細胞から分泌されたApo-AIで構成される。 [ 28]多種多様なアミロイドーシスの症状は、まれなAPOA1変異体と関連している。
アポAIはリポ多糖類やエンドトキシンに結合し、HDLの抗エンドトキシン機能に大きな役割を果たします。[29]
ある研究では、統合失調症患者の脳脊髄液、脳、末梢組織におけるアポAIレベルの低下が検出されました。[30]
アポAIのエピスタシス的影響
アポリポタンパク質AIとApoEはエピスタシス的に相互作用し、冠動脈疾患患者のトリグリセリドレベルを調節する。個別には、Apo-AIもApoEもトリグリセリド（TG）レベルと関連がないことがわかったが、ペアワイズエピスタシス（加法×加法モデル）により、TGレベルの上昇に対するそれらの有意な相乗的寄与が調査された（P<0.01）。 [31]
アポAI活性に影響を与える要因
2005年の研究では、アポAI産生はカルシトリオールによって減少することが報告されました。この調節は転写レベルで起こると結論付けられました。カルシトリオールは未知のコアクチベーターまたはコリプレッサーを変化させ、 APOA1プロモーター活性の抑制をもたらします。同時に、アポAI産生はビタミンD拮抗薬ZK-191784によって増加しました。[32]
運動やスタチン治療は、Apo-AI産生を誘導してHDL-Cレベルの上昇を引き起こす可能性があるが、これはG/Aプロモーター多型に依存する。[33]
インタラクション
アポリポタンパク質 A1 は、以下と相互作用することが示されています。
- ABCA1 [34]
- GPLD1 [35]
- ポリティカルポリタン[36]
潜在的な結合パートナー
アポリポタンパク質AI結合前駆体はAPOA-1の類似体で、略してAPOA1BPと呼ばれ、炭水化物キナーゼドメイン含有タンパク質と予測される生化学的相互作用を有する。これら2つのタンパク質の関係は、ゲノム全体での共存と共発現によって実証されている。[37]大腸菌のCARKDの相同遺伝子には、真核生物の相同遺伝子には存在しないドメインが含まれている。このドメインはAPOA1BPと高い配列同一性を有する。CARKDは機能が不明なタンパク質であり、この相互作用の生化学的根拠は不明である。
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
参照
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