チロシンキナーゼ阻害剤

チロシンキナーゼ阻害剤( TKI ) は、チロシンキナーゼを阻害する医薬品です。チロシンキナーゼは、シグナル伝達カスケードによる多くのタンパク質の活性化を担う酵素です。タンパク質は、リン酸基をタンパク質に付​​加することによって活性化されます(リン酸化)。この段階を TKI が阻害します。TKI は、通常、抗がん剤として使用されます。たとえば、慢性骨髄性白血病の転帰が大幅に改善されました。また、特発性肺線維症などの他の疾患の治療にも使用されています。

これらは「チロシンリン酸化阻害剤」の略称であるチルホスチンとも呼ばれ、1988年の出版物^{[1]で最初に造られ、}上皮成長因子受容体（EGFR）の触媒活性を阻害する化合物の最初の説明でした。

1988 年の研究は、セリンまたはスレオニン残基をリン酸化させるタンパク質キナーゼを阻害せず、 EGFR のキナーゼドメインとインスリン受容体のキナーゼドメインを区別できる、低分子量チロシンリン酸化阻害剤の体系的な探索と発見の最初の実証でした。さらに、チロシンキナーゼドメインの保存にもかかわらず、 EGFR とその近縁のHER2などの密接に関連したタンパク質チロシンキナーゼさえも区別するチロホスチンを設計および合成できることが示されました。^{[2] [3]}

様々なチロシンキナーゼを標的とした多数のTKIが、これらの化合物の創始者によって生成され、効果的な抗腫瘍剤および抗白血病剤であることが証明されています。^{[4] [5]}この研究に基づいて、慢性骨髄性白血病（CML）に対するイマチニブが開発され^[6]、その後、EGF受容体を標的としたゲフィチニブとエルロチニブが開発されました。ダサチニブはSrcチロシンキナーゼ阻害剤であり、老化細胞除去薬としてもCMLの治療薬としても効果的です。[ 7 ^]

FGF、PDGF、VEGFの受容体阻害剤であるスニチニブも、 VEGF受容体を標的としたTKIの初期研究に基づいています。^[8]

アダボセルチブはWee1キナーゼ阻害剤であり、難治性固形腫瘍の治療において数多くの臨床試験が行われています。^{[9]しかし、この薬剤の毒性と有効性を判断する過程で、}骨髄抑制、下痢、上室性頻脈などの毒性が報告されています。 ^[10]

ラパチニブは、化学療法やホルモン療法との併用療法としてFDAの承認を受けており、HER2過剰発現乳がんの治療薬として現在臨床試験も行われている。これは、断続的な高用量療法は、標準的な持続投与よりも毒性が管理可能で、より有効性が高い可能性があると示唆されているためである。第I相臨床試験では、この治療法に対する反応と劇的な反応が見られ、最も一般的な毒性は下痢であった。^[11]

イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブは、進行性線維腫症（デスモイド腫瘍）の治療薬として研究されてきた。 ^{[12] [13]}

TKI は 4 つの異なるメカニズムで作用します。アデノシン三リン酸(ATP)、リン酸化実体、基質またはその両方と競合するか、アロステリックに作用して活性部位以外の部位に結合し、構造変化によってその活性に影響を与えます。^[14]最近、TKI はチロシンキナーゼが細胞安定性のために依存しているCdc37- Hsp90分子シャペロン システムにアクセスできないようにし、ユビキチン化と分解を引き起こすことが示されています。 ^[15] シグナル伝達療法は、非癌性増殖性疾患や炎症性疾患にも使用できます。^{[16]一例として、}特発性肺線維症の治療に使用されるニンテダニブがあります。^[17]

• Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤
• タンパク質キナーゼ阻害剤