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| エイリアス | FGFR3、ACH、CD333、CEK2、HSFGFR3EX、JTK4、線維芽細胞増殖因子受容体3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 134934; MGI : 95524;ホモロジーン: 55437;ジーンカード：FGFR3; OMA :FGFR3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR-3）は、ヒトではFGFR3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] FGFR3はCD333（分化クラスター333）とも呼ばれる。この遺伝子は染色体4のp16.3に位置し、軟骨、脳、腸、腎臓などの組織で発現している。[6]
FGFR3遺伝子は、FGFR-3タンパク質の様々な形態を生成します。その位置は、 FGFR-3のアイソフォームによって異なります。異なる形態が異なる組織内に見られるため、このタンパク質は複数の成長因子相互作用を担っています。[7] FGFR3の機能獲得変異は、軟骨細胞の増殖を阻害し、軟骨無形成症および軟骨低形成症の原因となります。
関数
FGFR-3 は線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーのメンバーであり、アミノ酸配列はメンバー間で、また進化を通じて高度に保存されています。FGFR ファミリーのメンバーは、リガンド親和性および組織分布において互いに異なります。全長の代表的なタンパク質は、3 つの免疫グロブリン様ドメイン、単一の疎水性膜貫通セグメント、および細胞質チロシンキナーゼドメインからなる細胞外領域で構成されます。タンパク質の細胞外部分は線維芽細胞増殖因子と相互作用し、最終的に細胞の有糸分裂および分化に影響を与える下流シグナルのカスケードを開始します。
この特定のファミリーメンバーは、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子の両方に結合し、骨の発達と維持に役割を果たします。FGFR-3タンパク質は、骨化を調節することで骨の成長に役割を果たします。[7] 選択的スプライシングが発生し、9ではなく代替エクソン8を使用するものを含む追加のバリアントが記載されていますが、それらの全長の性質は決定されていません。[8]
突然変異
変異46XX 4q16.3（女性）、46XY 4q16.3（男性）の簡略化。この遺伝子の機能獲得変異により、機能不全タンパク質が発生し、「軟骨の成長と発達を妨げ、軟骨細胞の増殖と石灰化に影響を与える」可能性があります[6] 。これは頭蓋骨癒合症や複数のタイプの骨格異形成（骨軟骨異形成症）につながる可能性があります。
軟骨無形成症では、FGFR3遺伝子はヌクレオチド1138にG>AまたはG>Cのいずれかに起因するミスセンス変異を持っています。 [9] FGFR3遺伝子のこの点変異により、2つのアルギニン側鎖間に水素結合が形成され、FGFR3二量体のリガンド非依存性安定化が起こります。FGFR3の過剰活性は軟骨細胞の増殖を阻害し、長骨の長さを制限します。[7]
FGFR3変異は精母細胞腫瘍とも関連しており、高齢男性に多く発生します。[10]
疾患の関連性
FGFR3遺伝子の欠陥は頭蓋骨癒合症や 脂漏性角化症などいくつかの疾患と関連していることが報告されている。[11]
膀胱がん
FGFR3、FGFR3- TACC3、FGFR3- BAIAP2L1 融合タンパク質の変異は膀胱癌と頻繁に関連しているが、一部のFGFR3変異は予後改善とも関連している。そのため、FGFR3は膀胱癌の治療における潜在的な治療標的となっている。[12]
FGFR3の翻訳後修飾は膀胱癌で起こるが、これは正常細胞では起こらず、免疫療法抗体の標的となる可能性がある。[13]
神経膠芽腫
FGFR3-TACC3融合は、神経膠芽腫（約4％）およびその他の神経膠腫のサブセットにおける主要な有糸分裂促進因子として特定されており、全生存率のわずかな改善と関連している可能性があります。[14] FGFR3-TACC3融合は、神経膠芽腫における治療標的となる可能性があります。
軟骨無形成症
軟骨無形成症は、FGFR3の変異によって引き起こされる優性遺伝性疾患で、結果として生じるタンパク質が過剰に活性化します。これらの変異を持つ人は、頭の大きさが正常よりも大きく、身長が著しく低くなります。[15] [16]変異したFGFR3遺伝子のコピーが1つあるだけで、軟骨無形成症が発生します。[17] これは通常、生殖細胞の自然発生的な突然変異によって引き起こされます。この疾患を持つ子供を持つ親の約80％は、正常なサイズです。[16] [17]
タナトフォリック異形成症
タナトフォリック異形成症は、FGFR3の機能獲得変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、周産期に子供が呼吸できないために致命的となることが多い。[18] [19] 2つのタイプがある。TDタイプIは、タンパク質の細胞外ドメインをコードする遺伝子の一部にある終止コドンの変異によって引き起こされる。[18] TDタイプIIは、FGFR3のチロシンキナーゼ領域にあるLsy650Gluの置換の結果である。[18]
ミュンケ症候群
ムンケ症候群は頭蓋縫合早期癒合症を特徴とする疾患で、FGFR3タンパク質の変化によって引き起こされます。特異的な病原性変異c.749C>Gはタンパク質p.Pro250Argを変化させ、その結果この状態を引き起こします。[20]ムンケ症候群の特徴には、冠状縫合早期癒合症（通常は両側性）、中顔面後退、斜視、難聴、発達遅延などがあります。頭蓋短頭症、クローバー型頭蓋、前頭隆起も起こり得ます。[21]
薬物ターゲットとして
FGFR3阻害剤は癌治療薬として初期臨床試験の段階にある。 [要出典]例えば尿路上皮癌に対するBGJ398 。[22] FGFR3受容体には、胚および組織における多くの生物学的発達に関連するチロシンキナーゼシグナル伝達経路がある。[要出典] FGFR3が示すチロシンキナーゼシグナル伝達経路の研究は、細胞増殖や抗癌剤に対する細胞耐性など、いくつかの細胞活動の研究の発展に重要な役割を果たしてきた。[要出典]
インタラクション
線維芽細胞増殖因子受容体3はFGF8 [23] [24]およびFGF9と相互作用することが示されている。[23] [24]
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000054252 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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