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 ニンテダニブ | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ヴァルガテフ、オフェフ |
| その他の名前 | ビブF 1120 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615009 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 4.7% |
| タンパク質結合 | 97.8% |
| 代謝 | エステラーゼ、グルクロン酸抱合 |
| 消失半減期 | 10～15時間 |
| 排泄 | 93%は糞便経由 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.237.441 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４ |
| モル質量 | 539.636 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ニンテダニブは、オフェブやバルガテフというブランド名で販売されており、特発性肺線維症の治療や、一部の非小細胞肺癌の治療に他の薬剤と併用して使用される経口薬です。[5]
2020年3月、進行性表現型（形質）を伴う慢性線維化（瘢痕化）間質性肺疾患（ILD）の治療薬として米国で承認されました。[6]これは、時間の経過とともに悪化するこのグループの線維化肺疾患に対する米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の治療薬です。[6]
一般的な副作用には、腹痛、嘔吐、下痢などがあります。[7]これは、血管内皮増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体を標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害剤です。[5]
オフェブはベーリンガーインゲルハイム社によって開発されました。2014年に米国食品医薬品局（FDA）から特発性肺線維症の治療薬として承認されました。特発性肺線維症の治療に使用できる薬剤は2つしかありませんが、そのうちの1つです。それ以来、数多くの研究で進行性の末期肺疾患の進行を遅らせる効果が実証されています。[8]
医療用途
特発性肺線維症
ニンテダニブは特発性肺線維症の治療に使用されます。[9]ニンテダニブは努力肺活量の減少を遅らせることが示されており、[10] [11]人々の生活の質も改善します。[12]ニンテダニブはIPF患者の生存率を改善しません。[13]ニンテダニブは線維芽細胞の増殖、分化、細胞外マトリックスの形成などのプロセスを妨げます。[14]英国国立医療技術評価機構（NICE）は、FVCが予測値の50～80%であるIPFの症例にニンテダニブを推奨しています。NICEは、12か月間でFVCが10%以上減少し、治療にもかかわらず病気が進行していることを示している場合は、治療を中止することを推奨しています。[15]
肺癌
また、局所進行性、転移性、または局所再発性の腺癌組織学的所見を有する成人の非小細胞肺癌患者に対する第二選択治療として、ドセタキセルとの併用療法としても使用されている。 [16] 2014年時点では比較が行われていないため、この併用療法が他の第二選択薬とどのように比較されるかは不明である。[16 ]
禁忌
ニンテダニブは、ニンテダニブ、ピーナッツ、大豆に対して過敏症が知られている患者には禁忌です。[17]ニンテダニブは、中等度から重度の肝機能障害のある患者では試験されていません。この薬は肝臓で代謝されるため、そのような患者には安全ではない可能性があります。[18]ニンテダニブは、用量を変更することなく高齢者に使用できます。小児集団では研究されていないため、18歳未満の患者には投与できません。妊娠中にも禁忌です。[17]
副作用
ニンテダニブでよく見られる副作用には、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、胃腸穿孔、体重減少、動脈血栓塞栓症（心筋梗塞を含む）、出血、甲状腺機能低下症、肝酵素の上昇、頭痛などがあります。ニンテダニブを食事と一緒に投与すると、胃腸の副作用は軽減されます。[15]
ニンテダニブで観察された副作用は、用量が高いほど悪化した。このため、その後の試験では、臨床的に同等に有効な低用量が使用された。[19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]
薬理学
作用機序
ニンテダニブは非受容体チロシンキナーゼ（nRTK）と受容体チロシンキナーゼ（RTK）の両方を競合的に阻害する。ニンテダニブのNRTK標的には、 Lck、Lyn、Srcが含まれる。ニンテダニブのRTK標的には、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）αおよびβ、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1、2、3、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1、2、3、およびFLT3が含まれる。IPFにおけるその使用は、線維芽細胞の増殖、移動、および形質転換を促進するPDGFR、FGFR、およびVEGFRの阻害を前提としている。[15]
薬物動態
経口摂取したニンテダニブのうち、腸管で吸収されるのはごくわずかです。これは輸送タンパク質（P糖タンパク質など）が物質を再び内腔に戻すことが一因です。高い初回通過効果と相まって、 100 mg錠で経口バイオアベイラビリティは約4.7%になります。 [28] [17] [18]この薬は、ソフトゼラチンカプセルの形で経口摂取後2～4時間で血漿中濃度のピークに達します。[17]
ニンテダニブは主にエステラーゼによってメチルエステルを切断して遊離カルボン酸形態になり、その後ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素によってグルクロン酸抱合され、主に胆汁と糞便を介して排泄されます。関連するシトクロムP450を介した代謝は観察されていません。[18]
インタラクション
ニンテダニブは、吸収された物質を腸管腔内に戻すトランスポーターP糖タンパク質の基質です。P糖タンパク質阻害剤ケトコナゾールは、ニンテダニブの血漿濃度を1.8倍に増加させることが知られています。エリスロマイシンやシクロスポリンなどの他の阻害剤も同様の効果があると予想されています。一方、P糖タンパク質誘導剤リファンピシンは、ニンテダニブの血漿濃度を半分に減らします。カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワートなどの他の誘導剤も、血漿濃度を下げる可能性があります。[18]
化学
この薬はエタンスルホン酸との塩の形で使用されます。この塩であるニンテダニブエシル酸塩は黄色の結晶性固体で、244℃（471℉）～251℃（484℉）で融解します。水への溶解性は低く、ジメチルスルホキシドへの溶解性は25g/Lでやや良好です。 [29]
歴史
特発性肺線維症
ニンテダニブは、2014年10月15日に米国食品医薬品局（FDA）により特発性肺線維症の治療薬として承認され、[30] 2014年11月に欧州医薬品庁から肯定的な意見を受け、2015年1月に欧州連合で承認されました。[31] [32]また、カナダ、日本、スイスなどの国でも承認されています。[33] [検証に失敗]
2つの反復ランダム化臨床試験で、特発性肺線維症の治療におけるニンテダニブの有効性と安全性を評価した。[34]この研究の主要評価項目は、努力肺活量で測定した肺機能への影響であった。合計1066人の患者が150 mgのニンテダニブまたはプラセボで治療され、52週間後に評価された。観察期間の終了時に、ニンテダニブは努力肺活量の低下を抑制した。[34]この研究では、下痢が最も一般的な有害事象であり、ニンテダニブ群ではプラセボ群と比較して高かった。[34]
ニンテダニブは、2011年6月から2021年10月15日まで、米国FDAにより特発性肺線維症の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けた。[35]
肺癌
ニンテダニブは2014年に欧州連合で非小細胞肺癌の併用療法に承認され、[18] [36]、世界の他の地域でもこの適応症で承認されています。[33]
ニンテダニブは、2016年7月から2019年9月6日まで、米国FDAにより全身性強皮症（関連する間質性肺疾患を含む）の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けていた。[37]
その他の間質性肺疾患
この薬は、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）患者の肺機能の低下速度を遅らせるために、2019年9月6日に米国で承認される前に、FDAから優先審査指定を受けていました。 [38] [39]これは、このまれな肺疾患に対するFDA承認の最初の治療薬です。[38]ニンテダニブのSSc-ILD治療への有効性は、この病気に罹患している20～79歳の被験者576人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で研究されました。[38]被験者は52週間治療を受け、一部の被験者は最大100週間治療を受けました。[38]有効性の主なテストは、肺機能の尺度である努力肺活量（FVC）を測定したもので、これは可能な限り深く息を吸った後に肺から強制的に吐き出せる空気の量と定義されています。[38]ニンテダニブを服用した人は、プラセボを服用した人に比べて肺機能の低下が少なかった。[38]ニンテダニブ治療群で観察された全体的な安全性プロファイルは、この治療法の既知の安全性プロファイルと一致していた。[38]ニンテダニブで治療された被験者で最も頻繁に報告された重篤な有害事象は肺炎であった（ニンテダニブ2.8％対プラセボ0.3％）。[38]永久的な用量減少につながる副作用は、ニンテダニブ治療被験者の34％で報告されたのに対し、プラセボ治療被験者では4％であった。[38]ニンテダニブで治療された被験者で永久的な用量減少につながった副作用の中で最も多かったのは下痢であった。[38]
成人の進行性表現型を伴う慢性線維性間質性肺疾患の治療におけるニンテダニブの安全性と有効性は、663人の成人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。[6]被験者の平均年齢は66歳で、女性よりも男性の被験者が多かった（54％）。[6]有効性の主なテストは、肺機能の尺度である努力肺活量でした。[6]これは、可能な限り深く息を吸った後に肺から強制的に吐き出すことができる空気の量として定義されます。[6] 52週間の期間中、被験者は1日2回150ミリグラムのニンテダニブまたはプラセボを投与されました。[6] 52週間後、ニンテダニブを投与された人はプラセボを投与された人と比較して肺機能の低下が少なかった。[6]
米国食品医薬品局（FDA）は、ニンテダニブを優先審査指定および画期的治療薬に指定した。[6] FDAはベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ社にオフェブの承認を与えた。 [6]
社会と文化
法的地位
2024年2月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、特発性肺線維症、進行性表現型のその他の慢性線維化性間質性肺疾患（ILD）、および全身性強皮症関連間質性肺疾患（SSc-ILD）の成人の治療薬であるニンテダニブ・アコードの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[40]この医薬品の申請者はアコード・ヘルスケアSLUである。[40]ニンテダニブ・アコードは、2015年1月からEUで承認されているオフェブのジェネリックである。 [40]
ブランド名
ベーリンガー社は、特発性肺線維症の治療薬ニンテダニブの販売には「オフェブ」というブランド名を使用し、肺がんの治療薬の販売には「バルガテフ」というブランド名を使用している。[41]
研究
ニンテダニブは、がんに対する第 I 相から第 III 相の臨床試験でテストされています[いつ? ]。ニンテダニブなどの血管新生阻害剤は、肺がん、卵巣がん、転移性腸がん、肝臓がん、脳がんなど、さまざまな固形腫瘍に効果がある可能性があります。[医学的引用が必要]
現在[いつ? ]第II相試験では、膀胱がん、転移性腸がん、肝臓がん、脳腫瘍の多形性神経膠芽腫の患者に対するニンテダニブの効果を調査しています。[42]
2015年に完了した第III相試験では、卵巣がん患者の第一選択治療として、ニンテダニブをカルボプラチンとパクリタキセルと併用することを検討した。[43]
参考文献
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