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 レチノール | |
| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口、筋肉内[1] |
| 薬物クラス | ビタミン |
| ATCコード | |
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| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.621 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ20Ｈ30Ｏ |
| モル質量 | 286.459 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 62～64℃（144～147℉） |
| 沸点 | 137～138℃（279～280℉）（10 −6 mmHg ) |
| 水への溶解度 | 0.000017 [2] mg/mL (20℃) |
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レチノールはビタミンA 1とも呼ばれ、食品に含まれ、栄養補助食品として使用されるビタミンAファミリーの脂溶性ビタミンです。[3]レチノールまたは他の形態のビタミンAは、視力、細胞の発達、皮膚と粘膜の維持、免疫機能、生殖発達に必要です。[3]食事源には、魚、乳製品、肉などがあります。[3]サプリメントとして、特に眼球乾燥症を引き起こすビタミンA欠乏症の治療と予防に使用されます。[1]経口または筋肉への注射で摂取されます。[1]スキンケア製品の成分として、しわや皮膚の老化によるその他の影響を軽減するために使用されます。[4]
通常の用量のレチノールは忍容性が高い。[1]高用量は肝臓肥大、皮膚乾燥、ビタミンA過剰症を引き起こす可能性がある。[1] [5]妊娠中の高用量は胎児に害を及ぼす可能性がある。[1]体はレチノールをレチナールとレチノイン酸に変換し、それを介して作用する。[3]
レチノールは1909年に発見され、1931年に単離され、1947年に初めて製造されました。 [6] [7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8]レチノールはジェネリック医薬品として、また市販薬として入手できます。[1] 2021年、ビタミンAは米国で298番目に処方される薬であり、50万件以上の処方がありました。[9] [10]
医療用途
レチノールはビタミンA欠乏症の治療に使用されます。
ビタミンAレベルが低い集団の場合、3つのアプローチが用いられる可能性がある：[11]
- ビタミン A 含有量を最適化するために、入手可能な食品源から影響を受けた人々のメニュー選択を調整する食生活の変更を通じて。
- 一般的に食べられ、手頃な価格の食品にビタミン A を加えることを強化と呼びます。強化とは、加工中にマーガリン、パン、小麦粉、シリアル、乳児用調合粉乳などの主食に合成ビタミン A を加えることです。
- 対象となる欠乏症患者に高用量のビタミンAを投与する、いわゆるサプリメント療法。欠乏症が一般的である地域では、リスクの高い患者に1年に2回、1回の大量投与が推奨されている。[12]
レチノールは麻疹患者の合併症のリスクを軽減するためにも使用されます。[12]
副作用
成人男性および女性に対する既成ビタミンAサプリメントの推奨摂取量（ RDA）は、それぞれ900および700レチノール活性単位（RAE）/日、または約3,000 IUおよび2,300 IUです。 [3]妊娠中のビタミンAのRDAは750～770 RAE/日（約2,500～2,550 IU）です。 [3]授乳中は、RDAは1,200～1,300 RAE/日（約4,000～4,300 IU、年齢によって異なります）に増加します。 [ 3 ]
レチノール活性単位は、ビタミンAの供給源がわかっている場合にのみIU（国際単位）に変換できます。[3]上記のIU値は、ビタミンAの食品源には適用されません。[3]
レチノイド形態のビタミン A を過剰に摂取すると有害となる可能性がある。体は必要に応じて二量体であるカロチンをビタミン A に変換するため、高レベルのカロチンは毒性がないが、エステル（動物）形態は毒性がある。ホッキョクグマやアザラシなど、特に極地に適応した動物の肝臓[13]には、人間にとって有毒な量のビタミン A が含まれていることが多い。したがって、ビタミン A の毒性は、北極探検家や合成ビタミン A を大量に摂取した人によく報告されている。ビタミン A 中毒が原因と考えられる最初の死亡例は、スイスの科学者であるザビエル・メルツの症例である。メルツは、南極探検隊が食糧を失って犬ぞりを食べてしまったため、 1913 年 1 月に死亡した。メルツは犬の肝臓を食べることで致死量のビタミン A を摂取した可能性がある。[14]
ビタミンAの急性毒性は、人が1日の推奨摂取量である25,000 IU/kg以上の閾値を超えてビタミンAを大量に摂取した場合に発生します。多くの場合、患者はRDAの仕様の約3～4倍を摂取します。[15]ビタミンAの毒性は、ビタミンA欠乏症と戦うために使用される食品の変更、強化、サプリメントなど、体内のビタミンAを増やす方法に関連していると考えられています。 [16]毒性は、急性と慢性の2つのカテゴリに分類されます。前者は、大量のビタミンAを摂取してから数時間または数日後に発生します。慢性毒性は、約4,000 IU/kg以上のビタミンAを長期間摂取した場合に発生します。両方の症状には、吐き気、かすみ目、疲労、体重減少、月経異常などがあります。[17]
過剰なビタミンAは骨粗鬆症の原因であると考えられています。これは急性中毒を引き起こすのに必要な量よりもはるかに低い用量で起こるようです。生理学的要件が満たされるとカロテノイドまたはレチニルエステルからビタミンAへの変換がダウンレギュレーションされるため、既成ビタミンAのみがこれらの問題を引き起こします。[18]しかし、カロテノイドの過剰摂取はカロテノーシスを引き起こす可能性があります。
妊娠初期の過剰な既成ビタミンAは、先天異常の大幅な増加と関連している。[19]これらの異常は重篤で、生命を脅かす場合もある。1日の推奨量の2倍でも、重篤な先天異常を引き起こす可能性がある。[20] FDAは、妊婦に対し、ベータカロチンを含む食品からビタミンAを摂取し、1日あたりの既成ビタミンA（ある場合）の摂取量を5,000 IU以下に抑えることを推奨している。ビタミンAは胎児の発育に必要だが、ほとんどの女性は肝細胞に十分な量のビタミンAを蓄えているため、[21]過剰摂取は厳重に避けるべきである。
2007年にJAMA誌に掲載されたコクラン共同体による科学文献のすべてのランダム化比較試験のレビューでは、ベータカロチンまたはビタミンAの補給により死亡率がそれぞれ5％と16％上昇することが判明しました。[22]この効果は、レチノールとレチノイン酸が循環コレステロールとトリグリセリドを増加させ、癌の発生を促進する役割を担っていることに起因すると考えられています。[23]
インド、バングラデシュ、インドネシアなどの発展途上国での研究は、ビタミンA欠乏症が一般的で母体死亡率が高い集団では、妊婦にレチノールを投与すると母体死亡率を大幅に減らすことができることを強く示唆している。[24]同様に、出生後2日以内に新生児に50,000 IU（15 mg）のビタミンAを投与すると、新生児死亡率を大幅に減らすことができる。[25] [26]
生物学的役割
レチノールまたは他の形態のビタミンAは、視力、皮膚の維持、および人間の発達に必要です。[1] 11-シスレチナールを必要とする視力以外の活性化合物は、レチノールから合成されたレチナールから合成されたレチノイン酸です。レチノイン酸の異なる生物学的役割は、その立体化学と、オールトランス、9-シス、または13-シスの形態で存在するかどうかによって異なります。[27]
発生学
レチノイン酸はレチノイン酸受容体を介して細胞分化の過程に影響を及ぼし、ひいては胚の成長と発達に影響を及ぼします。発達中、前後（頭尾）軸に沿ってレチノイン酸の濃度勾配が生じます。胚の細胞は、存在するレチノイン酸の量に応じて異なる反応を示します。たとえば、脊椎動物では、後脳が一時的に 8 つの菱形小球を形成し、各菱形小球には特定の遺伝子パターンが発現します。レチノイン酸が存在しない場合、最後の 4 つの菱形小球は発達しません。代わりに、菱形小球 1 ～ 4 が成長して、通常 8 つすべてが占めるのと同じ量のスペースをカバーします。レチノイン酸は、異なるホメオドメイン転写因子をコードするホメオボックス（Hox）遺伝子の差別的パターンを活性化することで効果を発揮し、これが細胞タイプ固有の遺伝子を活性化します。[28]ロンボメア4からホメオボックス（Hox-1）遺伝子を削除すると、その領域で成長するニューロンはロンボメア2のニューロンのように動作します。レチノイン酸は、当初提案されたように網膜のパターン形成には必要ありませんが、網膜で合成されたレチノイン酸は周囲の間葉に分泌され、小眼球症、角膜と眼瞼の欠陥、および眼杯の回転を引き起こす可能性のある視神経周囲間葉の過剰成長を防ぐために必要です。[29]
幹細胞生物学
合成レチノイン酸は、幹細胞をより特定の運命に分化させるのに使用され、レチノイン酸が自然な胚発生経路で重要な役割を果たすことと重なる。レチノイン酸はレチノイン酸受容体の活性化を通じて、いくつかの異なる細胞系統への分化を開始すると考えられている。レチノイン酸は幹細胞分化の実験的誘導において数多くの用途があり、その中にはヒト胚性幹細胞の後部前腸系統への分化も含まれる。[28]
ビジョン
レチノールは、脊椎動物の視覚の基礎となる「視覚サイクル」と呼ばれる光活性化化学反応のサイクルにおいて必須の化合物である。レチノールは、網膜の色素上皮内のタンパク質RPE65によって11-シス-レチナールに変換される。この分子はその後、網膜の光受容細胞（哺乳類の桿体細胞または錐体細胞）に輸送され、そこでオプシンタンパク質に結合して光活性化分子スイッチとして機能する。11-シス-レチナールが光を吸収すると、オールトランス-レチナールに異性化する。分子の形状の変化は、次にオプシンの構成をカスケード的に変化させ、それがニューロンの発火につながり、光検出の信号となる。[30]その後、オプシンはタンパク質成分（メタロドプシンなど）と補因子オールトランス-レチナールに分割される。活性オプシンの再生には、レチノールを介してオールトランスレチナールを11-シスレチナールに戻すことが必要である。脊椎動物における11-シスレチナールの再生は、主に色素上皮細胞で起こる一連の化学変換によってオールトランスレチノールから11-シスレチノールへの変換を介して起こる。[ 31 ]
レチノールが十分でないと、ロドプシンの再生が不完全となり、夜盲症が起こる。薄暗いところでよく見えない夜盲症は、ビタミン Aの欠乏と関連しており、ビタミン A はレチノールやレチナールを含む化合物群である。ビタミン A欠乏症の初期段階では、ロドプシンを含む、光に敏感で豊富な桿体細胞の感度が低下し、錐体細胞への影響は少ない。錐体は桿体細胞よりも少なく、3 種類あり、それぞれに錐体オプシンである独自のタイプのヨードプシンが含まれている。錐体は、色覚と明るい光での視覚（昼間の視力）を仲介する。
糖タンパク質合成
糖タンパク質の合成には十分なビタミンAが必要です。重度のビタミンA欠乏症では、糖タンパク質の不足により角膜潰瘍や角膜液化が起こる可能性があります。[32]
免疫系
ビタミンAは、自然免疫系と獲得免疫系の両方の多くの免疫細胞の維持に関与しています。[33]これらには、リンパ球（B細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞）や多くの骨髄球（好中球、マクロファージ、骨髄樹状細胞）が含まれます。ビタミンAはレチノイン酸としての働きを通じて腸内の免疫バリアを維持します。[34]
肌
ビタミンAの欠乏は、皮膚の感染症や炎症に対する感受性の増加に関連しています。[35]ビタミンAは、代謝産物であるレチノイン酸（RA）を介して、自然免疫反応を調節し、上皮組織と粘膜の恒常性を維持しているようです。自然免疫システムの一部として、皮膚細胞のToll様受容体は、 RA産生の増加を含む炎症誘発性免疫反応を誘導することにより、病原体や細胞損傷に反応します。 [ 35]皮膚上皮は、細菌、真菌、ウイルスに遭遇します。皮膚の表皮層のケラチノサイトは、抗菌ペプチド（AMP）を産生および分泌します。AMPであるレジスチンとカテリシジンの産生は、RAによって促進されます。[35]ビタミンAが特に顔の健康な皮膚と毛包の微生物叢の維持に役立つもう1つの方法は、細菌の栄養源である皮脂分泌の減少です。 [35]レチノールは顔や首の小じわを軽減する効果に関して臨床研究の対象となっている。[4] [36]
赤血球
ビタミンAは正常な赤血球の形成に必要である可能性がある。[37] [38]欠乏は鉄代謝の異常を引き起こす。[39]ビタミンAは、レチノイド分化を介して幹細胞から赤血球を生成するために必要である。[40]
測定単位
食事摂取量や栄養学では、レチノールは通常、国際単位(IU)で測定されます。IU は生物学的活性を表すため、個々の化合物ごとに異なりますが、レチノール 1 IU は約 0.3 マイクログラム (300 ナノグラム) に相当します。
栄養
このビタミンは、視力、特に夜間視力、正常な骨と歯の発達、生殖、皮膚と粘膜（呼吸器などの体の部分の内側を覆う粘液分泌層）の健康に重要な役割を果たします。ビタミンAはがんを予防する抗酸化物質であると考えられていますが、抗酸化作用はなく[41]、多くのがんの発生を促進することが示されています。[42] [43]
食事から摂取できるビタミンAには2つの供給源があります。レチニルエステルまたはレチノール型ですぐに体内に取り込まれるもの、またはプロビタミンとしても知られるカロチン前駆物質で、体内で活性型に変換される必要があります。これらは黄色、オレンジ色、濃い緑色の色素を含む果物や野菜から得られ、カロテノイドとして知られています。最もよく知られているのはβ-カロチンです。[44]このため、ビタミンAの量はレチノール当量（RE）で測定されます。1REはレチノール0.001mg、またはβ-カロチン0.006mg、またはビタミンAの3.3国際単位に相当します。
ビタミンAは脂溶性で、肝臓と脂肪組織に蓄えられます。[45]体の特定の部分で必要とされると、肝臓はビタミンAを放出し、それが血液によって運ばれ、標的の細胞や組織に届けられます。[46]
食事摂取量
25歳の男性のビタミンAの食事摂取基準（ DRI）推奨一日摂取量（RDA）は900マイクログラム/日、または3000 IUです。国民保健サービスの一日推奨値は男性で700マイクログラム、女性で600マイクログラムとわずかに低くなっています。[47]
腸管での吸収過程で、レチノールはエステル型としてキロミクロンに取り込まれ、これらの粒子が肝臓への輸送を仲介します。肝細胞はビタミンAをエステルとして貯蔵し、他の組織でレチノールが必要になると、脱エステル化されてアルコールとして血液中に放出されます。その後、レチノールは血清キャリアであるレチノール結合タンパク質に結合し、標的組織に輸送されます。[48]細胞内の結合タンパク質である細胞レチノイン酸結合タンパク質は、レチノイン酸を細胞内に貯蔵および移動させる役割を果たします。
欠乏
ビタミンA欠乏症は発展途上国では一般的ですが、先進国ではほとんど見られません。発展途上国では毎年約25万～50万人の栄養失調の子供がビタミンA欠乏症で失明しています。 [49]妊婦のビタミンA欠乏症は出産直後の子供の死亡率を高めます。[50] 夜盲症はビタミンA欠乏症の最初の兆候の1つです。ビタミンA欠乏症はロドプシンに必要な形態を枯渇させることで失明の一因となります。[31]
出典
レチノイドは、動物由来の食品にのみ自然に含まれています。以下の食品には、1.75～7 オンス (50～198 g) あたり少なくとも 0.15 mg のレチノイドが含まれています。
化学
レチノール、レチナール、レチノイン酸には、ポリエン鎖中にある5 つの二重結合のうち 4 つがトランスまたはシス配置をとることにより、さまざまな幾何異性体が存在する可能性があります。シス異性体は安定性が低く、容易に全トランス配置に変換できます (このページの上部に示した全トランス-レチノールの構造に見られるように)。ただし、一部のシス異性体は天然に存在し、重要な機能を果たします。たとえば、11-シス-レチナール異性体は、脊椎動物の光受容体分子であるロドプシンの発色団です。ロドプシンは、シッフ塩基を介してオプシンタンパク質 (桿体オプシンまたは青、赤、緑錐体オプシン)に共有結合した 11-シス-レチナールで構成されています。視覚のプロセスは、光によって11-シスから全トランスへの発色団の異性化が起こり、その結果、光受容体分子の構造が変化し、活性化されることに依存しています。[31]
ビタミンAの視覚以外の機能の多くはレチノイン酸によって媒介され、核内レチノイン酸受容体を活性化することで遺伝子発現を調節します。[29]ビタミンAの視覚以外の機能は、脊椎動物の免疫機能、生殖、胚の発育に不可欠であり、食事から最適でないビタミンAを摂取している集団では成長障害、感染感受性、先天異常が観察されています。
合成
生合成
レチノールはβ-カロテンの分解によって合成される。まず、β-カロテン15,15'-モノオキシゲナーゼがβ-カロテンの中央の二重結合を切断し、エポキシドを生成する。このエポキシドはその後水に攻撃され、構造の中央に2つのヒドロキシル基を生成する。これらのアルコールがNADHを使用してアルデヒドに酸化されるときに切断が起こる。この化合物はレチナールと呼ばれる。その後、レチナールは酵素レチノール脱水素酵素によってレチノールに還元される。レチノール脱水素酵素はNADHに依存する酵素である。[52]
工業合成
レチノールは、BASFが開発した方法[53] [54]またはホフマン・ラ・ロシュが利用するグリニャール反応[ 55]を使用した全合成によって工業的に製造されています。2つの主要サプライヤーであるDSMとBASFは、全合成を使用していると考えられています。[56]
合成レチノールの世界市場は主に動物飼料向けであり、残りの約13％が食品、処方薬、および栄養補助食品として使用されています。[56]レチノールの最初の工業化された合成は、1947年にホフマン・ラ・ロシュ社によって達成されました。その後の数十年間で、他の8つの企業が独自のプロセスを開発しました。アセトンから合成されたβ-イオノンは、すべての工業合成の重要な出発点です。各プロセスでは、不飽和炭素鎖を延長します。[56]純粋なレチノールは酸化に対して極めて敏感であり、低温および無酸素雰囲気で製造および輸送されます。栄養補助食品または食品添加物として製造される場合、レチノールはエステル誘導体のレチニルアセテートまたはレチニルパルミテートとして安定化されます。 1999年以前は、ロシュ、BASF、ローヌ・プーランの3社が世界のビタミンA販売の96％を支配していました。 2001年、欧州委員会は、1989年まで遡る8つの市場分割および価格カルテルに参加したとして、これら企業と他の5社に合計855.22ユーロの罰金を科した。ロシュは2003年にビタミン部門をDSMに売却した。DSMとBASFは工業生産の大部分を占めている。[56]
歴史
1912年、フレデリック・ゴウランド・ホプキンスは、炭水化物、タンパク質、脂肪以外の、牛乳に含まれる未知の補助因子がネズミの成長に必要であることを実証した。ホプキンスは1929年にこの発見によりノーベル賞を受賞した。[57] 1年後、ウィスコンシン大学マディソン校の生化学者エルマー・マッカラムと同僚のマーガレット・デイビスは、バター脂肪とタラ肝油に脂溶性栄養素を特定した。彼らの研究は、同じく1913年にイェール大学のトーマス・バー・オズボーンおよびラファイエット・メンデルがバター脂肪に脂溶性栄養素があることを示唆した研究を裏付けた。[58]「補助因子」は1918年に「脂溶性」と名付けられ、その後1920年に「ビタミンA」と名付けられました。1931年にスイスの化学者ポール・カーラーがビタミンAの化学構造を説明しました。[57]レチノイン酸とレチノールは1946年と1947年にオランダの化学者デビッド・アドリアン・ファン・ドルプとヨゼフ・フェルディナンド・アレンによって初めて合成されました。[59] [60]
1967年、ジョージ・ウォルドは「目の主要な生理学的および化学的視覚プロセスに関する発見」によりノーベル生理学・医学賞の共同受賞者となった。[61] 目の光受容細胞には、タンパク質オプシンと11-シスレチナールからなる発色団が含まれている。光が当たると、11-シスレチナールは光異性化してオールトランスレチナールとなり、シグナル伝達カスケードを介して神経信号を脳に送る。オールトランスレチナールはオールトランスレチノールに還元され、網膜色素上皮に戻って11-シスレチナールにリサイクルされ、オプシンと結合する。[62]
ビタミンAは必須栄養素であることが確認されておらず、化学構造が記述されたのは20世紀になってからであるが、この栄養素の欠乏によって生じる症状に関する記録は、歴史上かなり以前から存在していた。ソマーは、ビタミンAおよび/または欠乏の兆候に関する歴史的記述を、次のように分類した。「古代」の記述、18世紀から19世紀の臨床的記述（およびその病因的関連性）、20世紀初頭の動物実験、およびこのユニークな栄養素の存在とその欠乏の兆候を特定した臨床的および疫学的観察。[24]
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外部リンク
- ジェーン・ヒグドン、「ビタミン A」、オレゴン州立大学ライナス・ポーリング研究所微量栄養素情報センター
- NIH 栄養補助食品局 – ビタミン A
- メルクマニュアルの診断と治療におけるビタミンA欠乏症
