ロンボメール

脊椎動物の 胚では、菱形節は、後脳領域（神経節）内の、最終的に菱脳になる領域にある、発達中の神経管の一時的に分割された部分です。菱形節は、神経管の頭屈曲部の尾側に、わずかに狭くなった一連の膨らみとして現れます。ヒトの胚の発達では、菱形節は 29 日目までに存在します。

神経管の発達初期段階では、神経上皮の分節化が起こる。この分節化は一連の神経節に変わる。各分節は菱形節と呼ばれる。すべての菱形節は独自の神経節と神経を発達させる。発達の後半では、菱形節は菱頭を形成し、これが脊椎動物の後脳を形成する。各菱形節は独自の遺伝子セットを発現し、それが呼吸、咀嚼、歩行などの出生後の律動行動に影響を及ぼすことが示されている。マウスでは、神経管が菱形節にパターン化することで、中枢パターン発生器の空間的および時間的な外観が制御される可能性があることが示された。菱形節は自己制御型発達単位と考えられており、菱形節表現型の特定の側面は形成時に決定される。各菱形小球は転写因子の独自の組み合わせを発現するため、各菱形小球ドメインには独自の分子シグナルがあり、理論的には、菱形小球に固有のニューロン分化パターンを確立できる可能性があります。これらのニューロン集団の一部は、いくつかの種で特定されています。成熟した後脳核の多くは、1つまたは複数の菱形小球由来の領域を占めることができます。前庭核はすべての菱形小球にまたがり、いくつかは菱形小球の境界と相関していることが示されています。リン酸化逆行性標識を使用すると、前庭脊髄神経群は、複数の菱形小球領域ではなく、主に単一の菱形小球に対応することが示されています。また、菱形小球が密接に関連している限り、前庭眼神経群は単一または複数の菱形小球に関連できることも示されています。後脳の分節が前庭複合体内での軸索投射方法に寄与するという結論が導き出されました。最後に、前庭脊髄ニューロンは、3 つの隣接する菱形小体、具体的には r4、r5、r6 で分化することが示されています。前庭眼ニューロンは 7 つに分化しますが、最も分化が少ないのは f4 です。この分化の方法はまだわかっていませんが、移動、タンパク質の発現、ニューロンの成長とアポトーシスの両方に多くの種類のタンパク質が関与しています。受容体の種類も、細胞特異性に応じて活動を変えることができます。

菱形節は、菱脳が最終的な部分に成熟するパターンを決定します。最終的な部分は、橋、小脳、延髄として定義されます。

菱形小球の隆起の境界を形成する細胞は、中央の細胞よりもはるかに速く増殖する。^[1]細胞が1つの菱形小球から別の菱形小球へ渡ることは非常に難しいため、細胞は1つの菱形小球内にとどまる傾向がある。各菱形小球は最終的に1つ以上の前庭ニューロンタイプを生み出す。しかし、それは必ずしも分節化に依存するわけではない。運動神経は菱形小球のパターンに応じて形成されるが、各神経は1つの菱形小球から来ることも、隣接する一対の菱形小球から来ることもできる。さらに、様々な咽頭弓の正しい発達は、特定の菱形小球との相互作用に依存すると考えられている。これらのメカニズムにより、例えば各菱形小球の神経堤細胞は、異なる神経節、つまりニューロンのクラスターを生み出す。これらの菱形小球の多くは、ある程度、ヒト以外の種にもマッピングされている。たとえば、r2 は三叉神経節を生じ、r4 は膝神経節、らせん神経節、スカルパ神経節を生じることが示されています。r5 と r6 は外転神経を生じ、r6 の下部と r7 の上部は錐体神経節を生じます。最後に、r6 と接していない r7 の境界は、頸静脈/節状神経節を生じます。ただし、これらのマッピングは種を超えて適用することはできません。

研究によると、後脳のニューロンの数は種の進化に伴って増加することがわかっています。たとえば、マウスはナメクジよりも多くのニューロンを持っていますが、チンパンジーはマウスよりも多くのニューロンを持っています。これは、種のサイズの増大に適応しなければならないことに一部起因していると考えられます。また、一部の種では、菱形節が明らかに分節化しており、長期間この状態が続きます。他の種では、分節は最終的に消えます。たとえば、スイス/ウェブスター種のマウスでは、菱形節は胎生10.5日目まで光学顕微鏡で検出できますが、E11.5で消えます。多くの菱形節は、種間で比較すると、同じものに形成されません。たとえば、r2とr3は、多くの種で三叉神経運動ニューロンにマッピングされています。ただし、すべての種にこの相関関係があるわけではありません。

各ロンボメアには独自の受容体セットがあり、同じ受容体が異なる作用を引き起こす可能性があります。たとえば、ある研究では、Gli1、Gli2、Gli3と呼ばれるタンパク質があり、これらは後脳腹側の発達に影響を及ぼし、後脳の運動ニューロンの発達と正しい神経パターン形成にも必要であることが示されました。ただし、それらがどれほど重要で、具体的な役割が何であるかは不明でした。特に研究されたタンパク質Gli2とGli3を変異させることで、Gli2とGli3には活性化ドメインと抑制ドメインの両方が含まれるのに対し、Gli1には完全に転写される活性化ドメインのみがあることがわかりました。また、Gli2はより強力な活性化因子であるのに対し、Gli3は強力な抑制因子であることがわかりました。Gli2とGli3は、運動ニューロンの正しい組織化と形成に重要な、脊髄腹側のパターン形成に関係する重複した機能を持っていました。これは、Gli3 タンパク質の変異が Olig2 の発現のわずかな低下を示したのに対し、Gli2 タンパク質が変異した場合は Olig2 の発現が検出されなかったときに示されました。Olig2 は通常、神経管の腹側領域で発現します。Gli2 タンパク質の変異は、脊髄よりも後脳の腹側パターン形成に深刻な損傷を引き起こします。これは、Gli2 が後脳で Gli3 が代替できない異なる機能を果たすことを示しています。発達中の後脳の Gli2 と Gli3 は、Shh (ソニック ヘッジホッグ) シグナル伝達でも異なる機能を持っています。これは、各菱形節に固有の遺伝子発現の異なる調整によって引き起こされます。最後に、研究により、菱形節 4 では、腹側パターン形成は Gli2 の変異による影響が少ないことが示されています。これは、この特定の菱形節が Gli タンパク質に対して異なる要件を持っていることを示しています。

Hox 遺伝子は、頭蓋運動神経の形成にも関与していることが示されています。菱形小脳の運命は、Hox 遺伝子の差次的発現によって影響を受けることが示されています。Hox 遺伝子の変異により、頭蓋運動神経が通常とは異なる場所に形成されるか、まったく形成されませんでした。これについて 1 つの可能性は、Hox 遺伝子が何らかの形で神経管内の領域化に関与しており、この特定の遺伝子の発現が移動の発生量と相関しているというものでした。しかし、相関関係は見つかりませんでした。多くの研究でわずかな相関関係が示されましたが、相関関係がまったくないことを示した研究も同数ありました。発生した相関関係の量は、具体的な結論を導き出すには不十分でした。ただし、これは、研究が限られた時間枠からデータ ポイントを抽出しただけであるために起こった可能性があります。この相関関係の欠如のもう 1 つの可能性は、ほとんどの研究がタンパク質ではなく転写物の位置のみをマップする in situ ハイブリダイゼーションに基づいていたことです。 3 つ目の可能性は、研究がランドマークとして菱形節に焦点を当て、したがって発現ドメインをこれらと相関させたというものです。研究では菱形節の近縁ニューロンと Hox 遺伝子発現との関係を示すことができませんでしたが、ニューロン表現型の指定に関しては Hox 遺伝子が依然として重要な要素です。Hox 遺伝子は、染色体内に物理的に存在するのと同じ配列で体頭尾方向に発現し、その転写はレチノイン酸によって制御されていました。Hox 遺伝子はすべての脊椎動物で特定されており、脊椎動物種が無脊椎動物種から分岐するにつれて、発現する Hox 遺伝子の数が増えます。特定のニューロングループは Hox 遺伝子発現に関連しています。r4 レベルでは、Hoxb1 が菱形節 4 細胞のアイデンティティを付与すると考えられています。

菱形節は、網様体脊髄路ニューロンと鰓運動ニューロンの成長位置に影響を及ぼすこともできることが示されています。各菱形節は、網様体脊髄路ニューロンを含む菱形節特異的ニューロンの繰り返しパターンを引き起こす可能性があり、その多くは内外方位置などの特性を共有しています。網様体脊髄路ニューロンはまた、種によって菱形節内の異なる領域を占めています。ある研究では、峡部細胞、延髄細胞、マウスナー細胞を含むヤツメウナギ後脳の網様体ニューロンは、ゼブラフィッシュのそれと同様に、保存された菱形節特異的な位置で発達することがわかりました。^[2]しかし、種によって、網様体脊髄路ニューロンは菱形節内の異なる領域を占めています。三叉神経核と顔面運動核も、ヤツメウナギの菱形節境界とあまり相関しないことが示されています。

いくつかの研究により、線維芽細胞増殖因子 (FGF) は中脳-ロンボメア 1 境界から分泌されることが示されています。これらのタンパク質は周囲の神経外胚葉の細胞行動を指示します。しかし、シグナルの統合とそれに続く動作の背後にあるメカニズムは不明のままです。研究により、FGF 受容体 (FGFR) は部分的に重複して機能し、背側外胚葉の細胞生存をサポートし、r1 組織のアイデンティティを促進し、中脳ドーパミン作動性ニューロンを含む腹側ニューロン集団の生成を調節することが示されています。マウスでは、fgfr2 と fgfr3 の変異は中脳と r1 の発達を妨げませんでしたが、fgfr1 の変異は中脳と r1 の欠陥を引き起こしました。

研究により、最も初期のセロトニン作動性ニューロンは前菱形小体で始まったことがわかっています。最も背側のニューロン群は菱形小体 1 から始まり、菱形小体から形成される後縫線は、胚発生のやや後の段階で後菱形小体から派生すると考えられています。

菱形小脳体はまた、前庭投射ニューロンの生成にもつながり、これはおそらく脳幹の発達段階の比較的初期に生成される。

菱形節では、T ボックス転写因子ファミリーのメンバーが、移動する細胞の適切な発達に関連しています。^[3]後脳の発達中、三叉神経細胞体は菱形節 2 と 3 内で背外側方向に移動することが示されており、顔面細胞は背外側方向に移動して軟膜表面付近の r5 に移動します。顔面神経核を形成するニューロンは r4 で生成されますが、後脳の前後軸に沿って r6 に移動し、その後背外側方向に移動しています。前庭聴覚ニューロンも r4 で生成されます。ただし、これらのニューロンは、細胞体が正中線を越えて反対側に移動するという独特の移動パターンを持っています。このことから、発達中の後脳の特定の場所では、複数のサブクラスの運動ニューロンが生成されると結論付けることができます。それらはすべて、Tbx20 の発現によって関連しています。後脳で生成された運動ニューロンは、選択的に Tbx20 を発現しています。 Tbx20変異では、条件付き変異でニューロンが有糸分裂後であった場合、菱形小体と運動ニューロンの領域のパターン形成は正常であった。有糸分裂前のTbx20変異体は、三叉神経細胞の異常な背外側移動、顔面神経の接線方向移動の停止、前庭聴覚細胞の正中横断移動の欠如など、多くの細胞移動欠陥を示した。^[3]しかし、Tbx20を欠く後脳運動ニューロンは、神経突起を末梢に伸ばす能力を保持していた。^[3] Tbx20を完全に排除しても、三叉神経ニューロンと顔面ニューロンが舌下神経ニューロンに切り替わることはない。顔面ニューロンはr4からr6に接線方向に移動することが示されており、r2で生成される三叉神経ニューロンは非放射状に背外側に移動する。前庭聴覚細胞は、後脳の反対側の r4 の正中線に沿って移動します。Tbx20 は、状況依存的な転写活性を持っているようです。これは、異なる種類の細胞に固有の異なる細胞移動プログラムを制御できることを意味します。Tbx20 は、さまざまな方法でこれらのパターンを制御できるはずです。

異種間でロンボメアを接ぎ木したロンボメアに関する研究は数多く行われてきましたが、不正確さが生じる可能性があります。考えられる原因の 1 つは、除去、輸送、または接ぎ木プロセス中にロンボメアが損傷することです。もう 1 つの考えられる原因は、ロンボメアを接ぎ木した後に異なる種の細胞が混ざることです。これにより、おそらく隣接するロンボメアから、ロンボメアの 1 つの領域が別の領域に汚染される可能性があります。

• 菱形リップ

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