視覚サイクル

視覚サイクルは、網膜における、視覚に使用するための分子レチナールを補充するプロセスです。レチナールはほとんどの視覚オプシンの発色団であり、光子を捕らえて光変換カスケードを開始します。光子が吸収されると、11-シス レチナールはオプシン タンパク質から放出され、全トランス レチナールに光異性化します。レチナールの各分子は、リフレッシュされて別のオプシンと結合するために、光受容細胞からRPEまで往復する必要があります。11-シス レチナールのこの閉じた酵素経路は、その発見に関する研究で 1967 年にノーベル賞を受賞したジョージ ウォルド(1906 年 - 1997 年)にちなんで、ウォルド視覚サイクルと呼ばれることもあります。

レチナールは、オプシン と呼ばれるタンパク質と共有結合すると、感光性のレチニリデンタンパク質を形成する発色団です。レチナールはそれ自体で光異性化できますが、光変換カスケードをトリガーし、スペクトル感度をより長い波長に調整して色覚を可能にするには、オプシンタンパク質に結合する必要があります。

レチナールはレチノイドの一種で、ビタミン Aのアルデヒド型です。レチナールは、ビタミン A の輸送および貯蔵形態であるレチノールと相互変換可能です。視覚サイクルの間、レチナールはいくつかの異なる異性体間を移動し、レチノールやレチニルエステルにも変換されます。レチノイドは、ベータカロチンなどのカロテノイドの酸化から生成することも、直接摂取することもできます。網膜に到達するために、レチノール結合タンパク質(RBP) とトランスサイレチンに結合し、糸球体での濾過を防ぎます。

RBP-トランスサイレチン経路を介した輸送と同様に、レチノイドはいくつかの理由から常にシャペロン分子に結合している必要があります。レチノイドは有毒で、水溶液に溶けず、酸化しやすいため、体内では結合して保護される必要があります。体は、特に網膜で、さまざまなシャペロンを使用してレチノイドを輸送します。

視覚サイクルは哺乳類内で一貫しており、次のように要約されます。

1. 全トランスレチニルエステル+ H ₂ O → 11-シスレチノール +脂肪酸; RPE65イソメロヒドロラーゼ; ^[1]
2. 11- cis -レチノール+ NAD ⁺ → 11- cis -レチナール + NADH + H ⁺ ; 11- cis -レチノール脱水素酵素;
3. 11-シス-レチナール+アポロドプシン→ロドプシン+ H ₂ O;リシンとシッフ塩基結合を形成、-CH=N ⁺ H-;
4. ロドプシン + hν →メタロドプシンII (すなわち、11-シスが 全トランスに光異性化する):

   （ロドプシン + hν → フォトロドプシン → バトロドプシン → ルミロドプシン → メタロドプシン I → メタロドプシン II）

5. メタロドプシンII + H ₂ O → アポロドプシン + 全トランスレチナール;
6. 全トランスレチナール+ NADPH + H ⁺ → 全トランスレチノール + NADP ⁺ ; 全トランスレチノール脱水素酵素;
7. 全トランスレチノール + 脂肪酸 → 全トランスレチニルエステル + H ₂ O;レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（LRAT）。^[2]

ステップ 3、4、5、および 6 は桿体細胞の外節で発生し、ステップ 1、2、および 7 は網膜色素上皮(RPE) 細胞で発生します。

光子が吸収されると、11-シス-レチナールはオールトランス-レチナールに変換され、ロドプシンの出口部位に移動する。ABCR経路を除いて、別の新しい発色団がそれを置き換えるまで、オプシンタンパク質を離れることはない。オールトランス-レチナールは、オプシンに結合したまま、オールトランス-レチノール脱水素酵素によってオールトランス-レチノールに変換される。次に、桿体の細胞膜に進み、そこで光受容体間レチノイド結合タンパク質（IRBP）によって網膜色素上皮（RPE）にシャペロンされる。次に、RPE細胞に入り、細胞性レチノール結合タンパク質（CRBP）シャペロンに転送される。

RPE 細胞内で CRBP に結合した全トランスレチノールは、レシチン レチノール アシルトランスフェラーゼ(LRAT) によってエステル化され、レチニル エステルを形成します。RPE のレチニル エステルは、RPE65と呼ばれるタンパク質によってシャペロン化されます。RPE は神経網膜自体よりも 2～3 倍多くのレチノイドを貯蔵するため、RPE はそのレチノイドのほとんどをこの形で貯蔵します。さらに発色団が必要な場合、レチニル エステルはイソメロヒドロラーゼの作用を受けて 11-シス-レチノールを生成し、これが細胞レチナール結合タンパク質(CRALBP)に転送されます。11-シス-レチノールは11- シス -レチノール脱水素酵素によって 11- シス レチナールに変換され、 IRBPを介して光受容細胞に戻されます。そこで、オプシン分子内の使用済みの発色団を置き換え、オプシンを感光性にします。

通常の状況では、使用済みの発色団は、入ってくる「再充電された」発色団によってタンパク質から排出されます。ただし、使用済みの発色団がABCA4タンパク質 (ABCR とも呼ばれる) に結合している場合、交換される前にオプシン タンパク質から抜け出すことがあります。この段階で、発色団もオールトランスレチノールに変換され、IRBP シャペロンを介して光受容体外節から抜け出します。その後、通常の視覚サイクルに従います。この経路から、発色団のないオプシンの存在を説明できます。

視覚サイクルは、網膜 G タンパク質結合受容体 (RGR オプシン)システムによって制御されます。光が RGR オプシンを活性化すると、RPE での色素団のリサイクルが加速されます。このメカニズムにより、強い漂白後に追加の色素団が提供され、暗順応と色素団補充の初期段階における重要なメカニズムとして考えられます。

網膜色素上皮細胞の代わりにミュラーグリア細胞を使用する代替視覚サイクルが存在すると考えられています。この経路では、錐体がオールトランスレチナールをオールトランスレチノールデヒドロゲナーゼを介してオールトランスレチノールに還元し、オールトランスレチノールをミュラー細胞に輸送します。そこで、オールトランスレチノールイソメラーゼによって11-シスレチノールに変換され、ミュラー細胞内でレチニルエステルとして保存されるか、錐体光受容体に輸送され、11-シスレチナールデヒドロゲナーゼによって11-シスレチノールから11-シスレチナールに変換されます。この経路は、錐体システムの急速な暗順応と、錐体光受容体に11-シスレチナールデヒドロゲナーゼが存在することを説明するのに役立ちます。11-シスレチナールデヒドロゲナーゼは桿体には存在せず、RPEにのみ存在します。^[3]

メラノプシンは、網膜色素体を持つ内因性光感受性網膜神経節細胞（ipRGC）に存在する視覚オプシンである。しかし、桿体や錐体の色素とは異なり、メラノプシンは興奮性光色素と光異性化酵素の両方として機能する能力を持っている。そのため、メラノプシンは別の光子で刺激されると、オールトランスレチナールを11シスレチナールに異性化することができる。そのため、ipRGCはこの変換にミュラー細胞や網膜色素上皮細胞に依存しない。^[4]

レーバー先天性黒内障の考えられるメカニズムとして、 RPE65の欠損が提案されている。RPE65 タンパク質がないと、RPE はレチニルエステルを貯蔵することができず、視覚サイクルが中断される。病気の初期段階では、錐体細胞は代替のミュラー細胞視覚サイクルに頼ることができるため、影響を受けない。しかし、桿体細胞はこの代替サイクルにアクセスできないため、不活性になる。そのため、LCA は夜盲症として発現する。病気の後期段階では、桿体細胞が信号を送る能力を失うため、一般的な網膜症が観察される。その結果、桿体細胞は、ミュラー細胞が吸収できない速度で神経伝達物質であるグルタミン酸を継続的に分泌する。グルタミン酸のレベルは網膜内で蓄積し、神経毒性レベルに達する。 RPE65欠乏症は遺伝的原因によるもので、この疾患の考えられる多くの病態生理学のうちの1つに過ぎません。しかし、正常なRPE65遺伝子を再導入する網膜遺伝子治療が2017年からFDAに承認されています。^[5]

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