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| プロラクチン受容体 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | 広報 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5618 | ||||||
| HGNC | 9446 | ||||||
| オミム | 176761 | ||||||
| ＰＤＢ | 1RW5 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000949 | ||||||
| ユニプロット | P16471 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第5章 p13-p12 | ||||||
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プロラクチン受容体（PRLR）は、ヒトでは染色体5p13-14上のPRLR遺伝子によってコード化されているI型サイトカイン受容体[1]です。これはプロラクチン（PRL）の受容体です。PRLRは成長ホルモン（GH）やヒト胎盤性ラクトゲン（hPL）にも結合し、活性化されます。PRLRは乳腺、下垂体、その他の組織で発現しています。妊娠中および授乳中の乳腺の小葉胞の発達に重要な役割を果たします。
構造
プロラクチン受容体（PRLR）は、サイトカイン受容体スーパーファミリーの膜結合タンパク質です。ヒトでは、11のエクソンを含む単一の遺伝子によってコードされ、5番染色体上に位置しています。[2] PRLRの発現は、生殖腺、乳房、子宮、心臓、肝臓、腎臓、脳、免疫細胞、副腎、下垂体などのいくつかの組織で見られます。
さまざまな組織で、いくつかの PRLRアイソフォームが報告されています。これらは長さや細胞質ドメインの構成が異なりますが、PRLR に結合する領域である 同一の細胞外ドメインを共有しています。
PRLRの多様性は、PRLRプロモーター領域の異なる部位での転写開始の結果です。さらに、選択的スプライシングなどの翻訳後修飾は、体内でのプロラクチンのさまざまな作用を可能にするさまざまなアイソフォームを生み出すイベントです。[3]
シグナリング
PRLRはクラス1サイトカイン受容体であり、メッセンジャー経路を利用して細胞増殖、移動、細胞内イオン濃度を制御し、プログラム細胞死（アポトーシス）を阻害します。[4] [5] PRLRはセカンドメッセンジャーカスケードでも機能し、以下を含みます。
- JAK-STAT経路– STATタンパク質ファミリーは、サイトカイン受容体シグナル伝達において重要な伝達役割を持つことが示されています。この経路は、PRLRの活性化後に開始されます。[6] PRLRのトランスデューサー分子として特定されているSTATタンパク質は4つありますが、STAT5は遺伝子転写の調節を阻害する役割を持つ、PRLRアイソフォームの最も重要なトランスデューサーとして認識されています。
- Ras-Raf-MAPK – PRLRの活性化によって開始されます。PRLR上のホスホチロシン残基はアダプタータンパク質の結合部位として機能し、PRLRをRas/Raf/MAPキナーゼカスケードに接続します。
- JAK-RUSH経路[7] [8]
- PI3K/AKT/mTOR経路[9]
関数
PRLRタンパク質の発現は、授乳における役割に応じて乳腺細胞内で確認されている[10]が、脂肪組織での発現、 [11]、膵島細胞の増殖、[12]、免疫応答[13]による多様で新たな役割でも注目されている。PRLRは、妊娠中の乳腺の小葉胞成熟に不可欠であることがわかっており、PRLRノックアウトマウスでは小葉胞構造の発達が著しく阻害されていることからもそれが明らかになっている。[14] [15] PRLRシグナル伝達経路の破壊は、腫瘍形成および乳がんの発症に関連している。[16]
リガンド
アゴニスト
- プロラクチン
- 成長ホルモン
- ヒト胎盤ラクトゲン
- 胎盤成長ホルモン
- S179D-hPRL [17]
敵対者
Del1-9-G129R-hPRLなどのプロラクチン受容体拮抗薬が開発されている。[18] [19] [20] [21] [22]
ドパミン作動薬は現在、高プロラクチン血症の治療に最も一般的に使用されている。しかし、ドパミン作動薬は下垂体からのプロラクチン産生を負に制御するだけなので、いくつかの研究では、ドパミン抵抗性の局所性高プロラクチン血症の治療薬としてプロラクチン受容体拮抗薬の開発が試みられている。 [18] [23] Δ1–9-G129R-hPRLは研究されているプロラクチン受容体拮抗薬の1つである。Δ1–9-G129R-hPRLはプロラクチンの変異（不活化）型であり、プロラクチンと競合してプロラクチン受容体に結合し、拮抗薬効果を発揮し、プロラクチンのプロラクチン受容体に対する作動薬効果を阻害する。[18]分子拮抗薬の他に、抗体もプロラクチン受容体シグナル伝達を阻害するために使用できる可能性がある。 LFA102は、乳がんおよび前立腺がんにおけるプロラクチン受容体のシグナル伝達を阻害する効果が研究および試験されているモノクローナル抗体である。[24] LFA102は、 in vitroおよびin vivo （マウス）研究に基づいてプロラクチン受容体のシグナル伝達を低下させるのに十分であることが証明されているが、第I相臨床試験で示されているように、LFA102は腫瘍の成長（乳がんおよび前立腺がん）を制限する効果が低い可能性がある。[24] [25]
プロラクチン受容体機能不全
PRLR機能不全は、乳がんにおける悪性細胞の増殖を正に制御することが分かっている。プロラクチン受容体シグナル伝達の欠陥は、腫瘍の活動を抑制するのではなく、むしろ誘発する可能性がある。シグナル制御はさまざまな遺伝子によって監視されており、PRLR遺伝子は転移性原発性乳がん細胞の組織で特定されている。 [26]この遺伝子の欠陥は化学療法に対する耐性を構築し、変異DNAを持つ細胞のアポトーシスを制御する能力を失っていると考えられている。[27]このシグナル伝達の欠陥は、細胞分化を促進できず、がん細胞の上流での生存を促進する。乳がんでは、乳房上皮細胞の生存は、増殖率の増加が特徴として知られている悪性細胞に似ている。[28]
参照
参考文献
- ^ Brooks CL (2012年8月). 「プロラクチンとその受容体の分子メカニズム」. レビュー.内分泌レビュー. 33 (4): 504–25. doi :10.1210/er.2011-1040. PMC 3410225. PMID 22577091 .
- ^ Brooks CL (2012年8月). 「プロラクチンとその受容体の分子メカニズム」.内分泌レビュー. 33 (4): 504–25. doi :10.1210/er.2011-1040. PMC 3410225. PMID 22577091 .
- ^ Minh Hung H、Dieu Hang T、Nguyen MT（2019年6月）。「マルチスケールシミュレーションによる膜環境におけるヒトプロラクチン受容体膜貫通ドメインホモ二量体化の構造調査」。The Journal of Physical Chemistry B。123（23）：4858–4866。doi ：10.1021 /acs.jpcb.9b01986。PMID 31099581。S2CID 157056703。
- ^ Dandawate P、Kaushik G、Ghosh C、Standing D、Ali Sayed AA、Choudhury S、et al. (2020年4月)。「ジフェニルブチルピペリジン抗精神病薬はプロラクチン受容体シグナル伝達を阻害し、マウスの膵管腺癌の成長を抑制する」。消化 器病学。158 ( 5): 1433–1449.e27。doi :10.1053/j.gastro.2019.11.279。PMC 7103550。PMID 31786131。
- ^ Trott JF、Schennink A、Petrie WK、Manjarin R、VanKlompenberg MK、Hovey RC (2012 年 5 月)。「3 年ごとの授乳シンポジウム: プロラクチン: 乳房の成長と機能の多面的な増強因子」。Journal of Animal Science。90 ( 5): 1674–86。doi :10.2527/jas.2011-4682。PMID 22205663 。
- ^ Freeman ME、Kanyicska B、Lerant A 、 Nagy G (2000 年 10 月)。「プロラクチン: 構造、機能、分泌の調節」。生理学レビュー。80 (4): 1523–631。doi : 10.1152 /physrev.2000.80.4.1523。PMID 11015620 。
- ^ Helmer RA、Panchoo M、 Dertien JS、Bhakta SM、Hewetson A、Chilton BS (2010 年 8 月)。「プロラクチン誘導性 Jak2 による RUSH のリン酸化: Jak/RUSH シグナル伝達の重要な要素」。分子細胞内分泌学。325 (1–2): 143–9。doi : 10.1016/ j.mce.2010.05.010。PMC 2902710。PMID 20562009。
- ^ Helmer RA、Dertien JS、 Chilton BS (2011 年 5 月)。「プロラクチンは RUSHY195 の Jak2 リン酸化を誘導する」。分子細胞内分泌学。338 (1–2): 79–83。doi : 10.1016 /j.mce.2011.03.009。PMID 21457752。S2CID 36530259 。
- ^ Clevenger CV、Furth PA、Hankinson SE 、Schuler LA（2003年2月）。「乳癌におけるプロラクチンの役割」。内分泌レビュー。24 （1）： 1–27。doi ：10.1210 /er.2001-0036。PMC 1698952。PMID 12588805。
- ^ Baran N、Kelly PA、 Binart N (2002年4 月)。「プロラクチン受容体ノックアウトマウスモデルを用いた生殖組織におけるプロラクチン調節遺伝子の特性評価」。プライマリ。生殖生物学 。66 ( 4): 1210–8。doi :10.1095/biolreprod66.4.1210。PMID 11906943。S2CID 22649010。
- ^ Viengchareun S、Servel N、Fève B、Freemark M、Lombès M、Binart N (2008 年 2 月)。「プロラクチン受容体シグナル伝達は周産期の褐色脂肪細胞の機能に不可欠: インスリン様成長因子 2 の役割」。プライマリ。PLOS ONE。3 ( 2 ): e1535。Bibcode : 2008PLoSO ... 3.1535V。doi : 10.1371 / journal.pone.0001535。PMC 2212135。PMID 18253483。
- ^ Arumugam R、Fleenor D、Freemark M (2014年8月)。「膵臓β細胞株におけるプロラクチン受容体のノックダウン：DNA合成、アポトーシス、遺伝子発現への影響」。プライマリ。内分泌 。46 ( 3 ) : 568–76。doi :10.1007/s12020-013-0073-1。PMC 3984618。PMID 24114406。
- ^ Dogusan Z、Book ML、Verdood P、Yu-Lee LY、Hooghe-Peters EL（2000年9月）。「プロラクチンは正常リンパ造血細胞におけるインターフェロン調節因子1の発現を活性化する」。プライマリ。欧州サイトカインネットワーク。11 （3）：435–42。PMID 11022129 。
- ^ Horseman ND (2012年12月6日). プロラクチン. Springer Science & Business Media. pp. 227–. ISBN 978-1-4615-1683-5。
- ^ Bland KI、Copeland EM（2009年9月9日）。『乳房：良性疾患と悪性疾患の包括的管理』エルゼビア・ヘルス・サイエンス、pp. 44–45。ISBN 978-1-4377-1121-9。
- ^ Nouhi Z、Chughtai N、Hartley S、Cocolakis E、Lebrun JJ、Ali S (2006 年 2 月)。「乳がん細胞における浸潤抑制ホルモンとしてのプロラクチンの役割の定義」。Cancer Research。66 ( 3 ): 1824–32。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-05-2292。PMID 16452244 。
- ^ Bernichtein S、Kinet S、Jeay S、Llovera M、Madern D、Martial JA、他 (2001 年 9 月)。「S179D-ヒト PRL は擬似リン酸化ヒト PRL 類似体であり、アゴニストであり、アンタゴニストではない」。内分泌学。142 ( 9 ) : 3950–63。doi : 10.1210/endo.142.9.8369。PMID 11517174。
- ^ abc Goffin V、Touraine P、Culler MD、Kelly PA（2006年10月）。「薬物洞察：プロラクチン受容体拮抗薬は、未解決の全身性および局所性高プロラクチン血症の治療に対する新しいアプローチか？」 Nature Clinical Practice 。内分泌学と代謝。2 （10）：571–81。doi ：10.1038/ncpendmet0270。PMID 17024156。S2CID 21368033。
- ^ Jomain JB、Tallet E、Broutin I、Hoos S、van Agthoven J、Ducruix A、他 (2007 年 11 月)。「純粋プロラクチン受容体拮抗薬の設計のための構造的および熱力学的基礎: Del1-9-G129R-hPRL の X 線構造」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 45 ): 33118–31。doi : 10.1074/ jbc.M704364200。PMID 17785459 。
- ^ Jacobson EM、Hugo ER、Tuttle TR、Papoian R、Ben-Jonathan N (2010 年 11 月)。「乳がんおよび前立腺がんにおける未開発の治療法: プロラクチン受容体の遮断」。内分泌 学および代謝学の動向。21 ( 11): 691–8。doi : 10.1016/j.tem.2010.08.004。PMC 2967606。PMID 20846877。
- ^ Hansen MJ、Olsen JG、Bernichtein S、O'Shea C、Sigurskjold BW、Goffin V、Kragelund BB (2011)。「受容体結合のpH依存性を低減したプロラクチン受容体拮抗薬の開発」。Journal of Molecular Recognition。24 ( 4 ): 533–47。doi :10.1002/jmr.1064。PMID 20842635。S2CID 32885400 。
- ^ Ferraris J、Bernichtein S、Pisera D 、 Goffin V (2013)。「プロラクチン受容体拮抗薬の使用による下垂体恒常性のプロラクチン調節の理解向上」。神経内分泌学。98 (3): 171–9。doi : 10.1159 / 000354701。hdl : 11336 / 8384。PMID 23969780。
- ^ Karayazi Atıcı Ö、Govindrajan N、 Lopetegui -González I、Shemanko CS（2021年6月）。「プロラクチン：乳腺の発達から癌の転移まで多様な機能を持つホルモン」。細胞 と発生生物学のセミナー。114 ：159–170。doi ：10.1016/j.semcdb.2020.10.005。PMID 33109441。S2CID 225100290 。
- ^ ab Abramicheva PA 、 Smirnova OV（2019年4月）。「正常および病理におけるプロラクチンの組織特異的作用の基礎となるプロラクチン受容体アイソフォーム」。生化学。Biokhimiia。84（ 4 ）：329–345。doi ：10.1134 / S0006297919040011。PMID 31228925。S2CID 129945003 。
- ^ Goffin V、Touraine P (2015 年 9 月)。「ヒト疾患の治療 標的としてのプロラクチン受容体: 新たな潜在的適応症の検討」。治療標的に関する専門家の意見。19 (9): 1229–44。doi :10.1517/14728222.2015.1053209。PMID 26063597。S2CID 31029607 。
- ^ Bernard V、Young J、 Binart N（2019年6月）。「プロラクチン - 健康と疾患における多面的因子」。ネイチャーレビュー。内分泌学。15 （6）：356–365。doi ：10.1038/s41574-019-0194-6。PMID 30899100。S2CID 84846294 。
- ^ Shemanko CS (2016年11月). 「乳がんにおけるプロラクチン受容体：転移リスクのマーカー」. Journal of Molecular Endocrinology . 57 (4): R153–R165. doi : 10.1530/JME-16-0150 . PMID 27658959.
- ^ McHale K、Tomaszewski JE、Puthiyaveettil R、Livolsi VA 、 Clevenger CV (2008 年 5 月)。「ヒト乳癌におけるプロラクチン受容体関連シグナル伝達タンパク質の発現の変化」。Modern Pathology。21 ( 5 ): 565–71。doi : 10.1038 / modpathol.2008.7。PMID 18246042。S2CID 205199390 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Prolactin+receptor