ディジョージ症候群

ディジョージ症候群
その他の名前	ディジョージ異常、[1] [2]口蓋心臓顔面症候群（VCFS）、[3]シュプリンツェン症候群、[4]円錐体幹異常顔面症候群（CTAF）、[5]タカオ症候群、[6]セドラコバ症候群、[7]ケイラー心臓顔面症候群、[7] CATCH22、[7] 22q11.2欠失症候群[7]
ディジョージ症候群の特徴的な顔の特徴を持つ子供
専門	医学遺伝学
症状	多様であるが、一般的には先天性心疾患、特定の顔貌、口蓋裂などがある[7]
合併症	腎臓障害、難聴、自己免疫疾患[7]
原因	遺伝的（典型的には新たな突然変異）[7]
診断方法	症状と遺伝子検査に基づく[5]
鑑別診断	スミス・レムリ・オピッツ症候群、アラジール症候群、VACTERL症候群、眼耳介脊椎スペクトラム[5]
処理	多くの医療専門分野が関与している[5]
予後	具体的な症状によって異なります[3]
頻度	4,000人に1人[7]

ディジョージ症候群は、 22q11.2欠失症候群とも呼ばれ、 22番染色体の長腕の微小欠失によって引き起こされる症候群です。^[7]症状はさまざまですが、先天性心疾患、特定の顔の特徴、頻繁な感染症、発達障害、知的障害、口蓋裂などがよく見られます。^{[7]関連疾患には、}腎臓疾患、統合失調症、難聴、関節リウマチやバセドウ病などの自己免疫疾患などがあります。^{[7] [8]}

ディジョージ症候群は、典型的には22番染色体の中央の22q11.2と呼ばれる部位にある30～40個の遺伝子の欠失が原因です。^[3]症例の約90%は初期発達中の新たな突然変異により発生し、10%は遺伝性です。^[7]これは常染色体優性遺伝であり、つまり、この疾患が発生するには影響を受けた染色体が1つだけ必要です。^[7]診断は症状に基づいて疑われ、遺伝子検査によって確定されます。^[5]

治癒法はないが、治療によって症状は改善する。^[3]これには、潜在的に多くの臓器系の機能を改善する努力を伴う多分野にわたるアプローチが含まれることが多い。 ^[9]長期的な結果は、存在する症状と心臓および免疫系の問題の重症度に依存する。^[3]治療を行えば、平均余命は正常になる可能性がある。^[10]

ディジョージ症候群は4,000人に1人の割合で発症します。^[7]この症候群は1968年にアメリカの医師アンジェロ・ディジョージによって初めて報告されました。^{[11] [12]} 1981年後半に、その根本的な遺伝子が判明しました。^[12]

この症候群の特徴は、同じ家族内であっても大きく異なり、体の多くの部位に影響を及ぼします。特徴的な兆候や症状には、先天性心疾患などの出生異常、口蓋の欠陥（最も一般的には閉鎖に関する神経筋の問題（口蓋帆咽頭機能不全）に関連する）、学習障害、顔の特徴の軽度の違い、および再発性感染症などがあります。感染症は、免疫系のT細胞媒介性反応の問題により小児によく見られますが、一部の患者では胸腺の欠如または低 形成が原因です。ディジョージ症候群は、影響を受けた新生児が、副甲状腺の機能不全および副甲状腺ホルモン（パラソルモン）のレベルの低下による低カルシウム血症で心臓欠陥またはけいれんを起こしたときに初めて発見されることがあります。^[要出典]

罹患した個人は、腎臓異常や乳児期の重大な摂食障害など、他の種類の先天性欠損症を患う可能性もあります。この患者集団では、胃腸の問題も非常に一般的です。消化管運動の問題により、便秘になることがあります。^[13]甲状腺機能低下症や副甲状腺機能低下症、血小板減少症（血小板レベルの低下）などの疾患や精神疾患は、後期によく見られる症状です。^[14]

染色体領域22q11.2の微小欠失は、統合失調症のリスクを20～30倍増加させることと関連している。^[15]研究によると、統合失調症における22q11.2DSの発生率は0.5～2.0%と様々で、平均約1.0%であるのに対し、一般集団における22q11.2DSの全体的なリスクは0.025%と推定されている。^[16]

22q11.2DSの特徴は、 CATCH-22という記憶法で要約することができ、22は染色体異常が22番目の染色体に存在することを示している。^[17]

• 心臓異常（一般的には大動脈弓離断症、動脈幹症、ファロー四徴症）
• 異常な顔貌（眼間開離、短く下方に傾斜した眼瞼裂、前傾した鼻孔を持つ管状の鼻、短い人中、鯉口、下顎低形成、口蓋裂）
• 胸腺無形成症または低形成症
• 口蓋裂
• 幼少期の低カルシウム血症/副甲状腺機能低下症

個人によって症状の数は異なり、症状の数は軽度から重度までさまざまです。一般的な症状には以下のものがあります。

この症候群は不完全浸透を特徴とします。そのため、患者間で臨床症状に著しいばらつきがあり、早期診断が困難になることがよくあります。^[19]

ディジョージ症候群の子供は、神経心理学的検査で特定のプロファイルを示します。通常、彼らのIQは正常の境界を下回り、ほとんどの人は非言語領域よりも言語領域で高いスコアを示します。一部の子供は一般学校に通うことができますが、他の子供はホームスクールまたは特別クラスに通っています。幼少期の低カルシウム血症の重症度は、自閉症のような行動障害と関連しています。^[20]

ディジョージ症候群の成人は、統合失調症を発症するリスクが特に高いグループです。約30％が少なくとも1回の精神病エピソードを経験し、約4分の1が成人までに統合失調症を発症します。^[21]

ディジョージ症候群の患者は、早期発症型パーキンソン病（PD）を発症するリスクも高くなります。パーキンソン病の診断は、パーキンソン病の症状を引き起こす可能性のある抗精神病薬の使用により、最大10年遅れることがあります。^{[22] [23]}

現在の研究では、22q11.2DSには特有の言語障害があることが示されています。子供たちは、非言語IQスコアと比較して、言語評価で低い成績を示すことがよくあります。^[矛盾]一般的な問題には、鼻音亢進、言語遅延、および音声エラーが含まれます。^{[24] [25] [26]}

開鼻音は、口唇発声中に空気が鼻から漏れることで発生し、その結果、理解度が低下します。これは、子供の 69% に口蓋異常があるため、言語プロファイルの一般的な特徴です。軟口蓋帆の構造が、空気が鼻腔に上がるのを止めないようなものである場合、開鼻音が発生します。この現象は、鼻咽腔閉鎖不全症(VPI)と呼ばれます。聴覚障害のある子供は、口頭での発声出力を自分で監視することが困難な場合があるため、難聴も開鼻音の増加に寄与する可能性があります。VPI の治療法には、義肢や手術があります。[ ^{24] [25] [27] [28] [29]}

言語発達の初期段階での語彙獲得や話し言葉の形成の困難（表現言語障害）も、22q11.2 欠失に関連する発話および言語プロファイルの一部です。未就学児の語彙獲得は、しばしば著しく遅れています。最近のいくつかの研究では、2～3 歳になっても語彙が著しく限られていたり、まだ言葉を話せなかったりする子供がいました。学齢期の子供は成長するにつれて表現言語が進歩しますが、多くの子供は遅れが続き、物語を口頭で思い出したり、より長く複雑な文章を作ったりするなどの言語課題が提示されると困難を示します。受容言語、つまり話し言葉を理解、保持、または処理する能力も障害を受ける可能性がありますが、通常は表現言語障害ほど深刻ではありません。^{[25] [28] [29] [30]}

ディジョージ症候群の子供には、構音エラーがよく見られます。これらのエラーには、音素（言語音）の限られた範囲と、理解度の低下につながる代償的な構音戦略の使用が含まれます。通常生成される音素は、口腔の前部または後部で発せられる音、たとえば/p/、/w/、/m/、/n/、および声門破裂音で構成されます。口の中央で発せられる音はまったくありません。この集団の子供が起こす代償的な構音エラーには、声門破裂音、鼻音代替、咽頭摩擦音、舌口蓋歯擦音、子音の圧力低下、またはこれらの症状の組み合わせがあります。これらのエラーのうち、声門破裂音の発生頻度が最も高いです。音素の限られた範囲と代償的な構音戦略の使用は、口蓋の構造的異常によるものと考えられています。この集団に見られる言語障害は、幼少期にはより重度であり、子供が成長するにつれて徐々に改善する傾向を示します。^{[24] [28]}

ディジョージ症候群は、22番染色体の長腕（q）の一部、領域1、バンド1、サブバンド2（22q11.2）のヘテロ接合性欠失によって引き起こされます。患者の約80～90％は3Mbの欠失を持ち、8％は1.5Mbの欠失を持っています。^{[31] [32]}欠失の影響を受ける遺伝子の数は、約30～50と言われています。^{[33] [34]}非常にまれですが、臨床的特徴が多少似ている患者が、10番染色体の短腕に欠失を持つことがあります。^[35]この疾患は常染色体優性遺伝パターンを示します。

1995年から2013年の間に診断された749人を対象としたフランスの研究では、患者の15％にこの変異が遺伝し、そのうち85.5％は母親から受け継がれたことが判明しました。^{[36]他の研究では、遺伝率は6～10％であることがわかりました。大多数の症例は、} de novo（家族にとって新しい）欠失の結果です。 ^[13]これは、22q11領域が精子や卵子の形成中に再編成されやすい構造を持っているためです。^[37]

この症候群の関連する特徴すべてを引き起こす正確なメカニズムは不明です。^[31]欠失領域にある30～50の遺伝子のうち、いくつかの遺伝子がいくつかの徴候や症状の発症に関与している可能性があることが判明しています。

TBX1遺伝子（Tボックス転写因子TBX1）のハプロ不全が、観察される症状のいくつかの原因であると考えられています。この遺伝子の点突然変異も、ディジョージ症候群の患者で観察されています。^[31] TBX1は、胚発生中の組織や臓器の形成に重要な役割を果たすTボックスファミリー遺伝子の一部であり、移動後の神経堤細胞の分化の調節に役割を果たしている可能性があります。神経堤は、頭蓋骨、顔面と口蓋の間葉、心臓の流出路、胸腺と副甲状腺間質など、ディジョージ症候群で影響を受ける多くの構造を形成します。咽頭弓の発達中にFGF18の発現が失われると、神経堤細胞の死が見られます。FGF18もTBX1も神経堤細胞では発現していないが、 TBX1はFGF18の発現を調節し、咽頭領域のこれらの細胞の分化が正しく行われるようにする役割を果たしている可能性がある。したがって、TBX1の機能不全がディジョージ症候群の症状の一部に関与している可能性がある。^[32]

マウスモデルの研究では、 Tbx1の欠失はヒトで見られるのと同様のいくつかの欠陥を引き起こし、主に大動脈と胸腺の発達に影響を及ぼすことが示されています。^{[38] [39]}

Tbx1を欠損したマウスの大動脈に見られる異常は、初期発達における大動脈弓の異常な形成とリモデリングの結果です。大動脈弓の正しい形成とリモデリングにおけるTbx1の役割は、さまざまなマウス モデルで広範に研究されており、心臓血管の発達とディジョージ症候群に見られる表現型におけるTbx1の重要な役割を示唆しています。

マウスでは、Dgcr8遺伝子のハプロ不全が、マイクロRNA miR-338の不適切な調節と22q11.2欠失表現型と関連していることが報告されている。^[40]

輸送およびゴルジ体組織化 2 ホモログ ( TANGO2 ) は、染色体 22 オープン リーディング フレーム 25 (C22orf25) としても知られ、ヒトではTANGO2遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[出典が必要]}

C22orf25をコードする遺伝子は22番染色体のq11.21に位置しているため、22q11.2欠失症候群と関連することが多い。^[41]しかし、TANGO2障害は常染色体劣性遺伝であるため、すべての症例で発生するわけではない。^[要出典]

TANGO2遺伝子の変異は、ミトコンドリアβ酸化の欠陥^[42]や小胞体ストレスの増加、ゴルジ体容積密度の低下を引き起こす可能性がある。 ^[43] これらの変異は、早期発症の低血糖、高アンモニア血症、横紋筋融解症、不整脈、脳症を引き起こし、後に認知障害に発展する。^{[42] [43]}

22q11.2DSは、パーキンソン病（PD）の早期発症リスクが高いことと関連している。見られる神経病理はLRRK2関連PDと類似している。22q11.2DS患者の影響を受ける遺伝子はいずれもPDとの関連がこれまで示されていないが、候補となる遺伝子はいくつかある。これらには、脳のマイクロRNAの生合成に重要なDGCR8、PARK2タンパク質と相互作用するタンパク質をコードするSEPT5、ドーパミンレベルの調節に関与するCOMT、既知のPD遺伝子座LRRK2を標的とすると考えられるマイクロRNA miR-185などがある。^[22]

ディジョージ症候群の診断は、潜在的な症状の数と個人間の表現型の多様性のために難しい場合があります。欠失の兆候が 1 つ以上ある患者で疑われます。これらの場合、22q11.2DS の診断は、染色体 22 の長腕 (q) の一部、領域 1、バンド 1、サブバンド 2 の欠失を観察することで確定されます。遺伝子分析は通常、蛍光in situハイブリダイゼーション (FISH) を使用して行われます。これにより、標準的な核型分析 ( G バンド法など) では検出されない微小欠失を検出できます。新しい分析方法には、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅アッセイ (MLPA) と定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR) があり、どちらも FISH では検出されない 22q11.2 の非定型欠失を検出できます。^[45] qPCR 分析は FISH よりも迅速で、所要時間は 3 ～ 14 日です。^[13]

2008年に行われた、 22番染色体qの37箇所でコピー数変異を検出するために開発された新しい高解像度MLPAプローブの研究では、通常の22q11.2欠失を検出する上でFISHと同等の信頼性があることが判明しました。また、FISHでは見逃されやすい小さな非定型欠失も検出できました。これらの要素と、費用が安く、検査が簡単なことから、このMLPAプローブは臨床検査でFISHに取って代わる可能性があります。^[46]

BACs-on-Beadsを使用した遺伝子検査は、出生前検査中に22q11.2DSと一致する欠失を検出することに成功しています。^{[47] [48]} アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（アレイCGH）は、チップにエンボス加工された多数のプローブを使用して、ゲノム全体の欠失や重複をスクリーニングします。これは、22q11.2の出生前および出生後の診断に使用できます。^[49]

ディジョージ症候群の症状を示す人のうち、通常の細胞遺伝学的検査が正常でFISH検査が陰性となる人は5%未満です。これらの場合、非定型欠失が原因です。^[50] 22q11.2欠失症候群の症例の中には、他の染色体に欠陥があり、特に染色体領域10p14に欠失があるものもあります。^[35]

ディジョージ症候群の治療法は知られていない。特定の個々の症状は標準的な治療法で治療可能である。^[51]重要なのは、関連する症状をそれぞれ特定し、利用可能な最善の治療法でそれぞれを管理することである。^[要出典]

例えば、小児の場合、輸血や生ワクチンによる予防接種に関して特別な注意が必要であるため、免疫の問題を早期に特定することが重要です。^[52] まれな、いわゆる「完全」ディジョージ症候群における胸腺の欠損に対処するために、胸腺移植が使用されることがあります。 ^[53] 細菌感染症は抗生物質で治療されます。先天性心疾患には心臓手術が必要になることがよくあります。低カルシウム血症を引き起こす副甲状腺機能低下症には、生涯にわたるビタミンDとカルシウムのサプリメントが必要になることがよくあります。多系統ケアを提供する専門クリニックでは、ディジョージ症候群の患者の健康上のニーズをすべて評価し、患者を注意深く監視することができます。この種のシステムの例としては、カナダのトロントにあるシックキッズ病院の22q欠失クリニックがあります。このクリニックでは、22q11欠失症候群の子供に、医療従事者のチームによる継続的なサポート、医療、情報を提供しています。^[54]

メチロシン（メチルチロシン）はディジョージ症候群の適応外治療薬として使用されている。^[55]

ディジョージ症候群は、生児2000人に1人から4000人に1人の割合で発症すると推定されている。^{[56] [57]}この推定値は重大な先天異常に基づいており、欠失のある人の中には症状がほとんどなく、正式に診断されていない人もいるため、過小評価されている可能性がある。これは、遺伝子欠失症候群による知的障害の最も一般的な原因の1つである。 ^[58]

罹患患者数は、複数の理由から増加すると予想されている。(1)外科および医学の進歩により、この症候群に関連する心臓欠陥を患いながらも生き延びる人が増えている。これらの人々は、今度は子供を産んでいる。ディジョージ症候群の患者が罹患した子供を産む確率は、妊娠ごとに50%である。(2)罹患した子供を持つ親は、自身の遺伝的疾患に気づいていなかったが、遺伝子検査が利用可能になったため、現在では診断されている。(3)FISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)などの分子遺伝学技術には限界があり、22q11.2欠失のすべてを検出することはできていない。新しい技術では、これらの非定型欠失を検出できるようになった。^[59]

ディジョージ症候群の兆候と症状は非常に多様であるため、その特徴の異なるグループはかつては別々の病気であると考えられていました。これらの元の分類には、口蓋心臓顔面症候群、シュプリンツェン症候群、ディジョージシーケンス/症候群、セドラコバ症候群、円錐体幹異常顔面症候群が含まれていました。現在では、これらはすべて単一の症候群の症状であると理解されています。

ICD-10 2015年版では、ディジョージ症候群について、D82.1（ディジョージ症候群）^[60]とQ93.81（口蓋心臓顔面症候群）[61]の2つのコードが使用されています。ICD -11ベータドラフトでは、この症候群を「LD50.P1 CATCH 22表現型」の項で説明しています。 ^{[61 ]ただし、この症候群は22番染色体の小さな部分の欠失}によって引き起こされるため、「22q11.2欠失症候群（22q11.2DS）」という名称の使用を推奨する人もいます。[62] [13]一部の専門家は、^{ディジョージ症候群と口蓋}心臓顔面症候群の両方の名称をCATCH-22に変更することを支持し

この記事には、米国国立医学図書館のパブリックドメインテキストが組み込まれています。

ウィキメディア・コモンズには、ディジョージ症候群に関連するメディアがあります。

• McDonald-McGinn DM、Emanuel BS、 Zackai EH (2005 年 12 月 16 日)。「22q11.2 欠失症候群」。Pagon RA、Bird TD、Dolan CR、Stephens K (編)。GeneReviews 。ワシントン大学、シアトル。PMID  20301696。NBK1523。
• Firth HV (2009 年 2 月 17 日)。「22q11.2 重複」。Pagon RA、Bird TD、Dolan CR、Stephens K (編)。GeneReviews 。ワシントン大学、シアトル。PMID 20301749。NBK3823  。