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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
トリス（２−メチルフェニル）リン酸 | |
| その他の名前
トリ-o-クレジルリン酸
TOCP トリトリルリン酸、オルト異性体 リン酸の トリ-o- トリルエステル トリオルトクレジルリン酸 (TOCP) | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.014.136 |
パブケム CID
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| RTECS番号 |
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| ユニ |
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| 国連番号 | 2574 |
CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２１Ｈ２１Ｏ４Ｐ | |
| モル質量 | 368.37 グラム/モル |
| 外観 | 無色の液体 |
| 融点 | −40 °C (−40 °F; 233 K) |
| 沸点 | 255 °C (491 °F; 528 K) (10 mmHg) |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
 
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| 危険 | |
| H370、H411 | |
| P260、P264、P270、P273、P307+P311、P321、P391、P405、P501 | |
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |
| 引火点 | > 225 °C (437 °F; 498 K) |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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トリクレシルリン酸（TCP ）は、3つの異性体の有機リン酸化合物の混合物であり、最も顕著には難燃剤として使用されます。 [ 1]その他の用途には、ラッカーやワニス、ビニールプラスチックの製造における可塑剤、および潤滑剤の耐摩耗添加剤などがあります。純粋なトリクレシルリン酸は無色の粘性液体ですが、市販のサンプルは通常黄色です。水にはほとんど溶けませんが、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒には簡単に溶けます。1854年にアレクサンダー・ウィリアムソンが五塩化リンとクレゾール（メチルフェノールのパラ、オルト、メタ異性体の混合物）を反応させて合成しましたが、今日の製造業者はクレゾールをオキシ塩化リンまたはリン酸と混合してTCPを製造することもできます。TCP、特にオールオルト異性体は、多くの急性中毒の原因物質です。慢性毒性も懸念されています。オルト異性体は、極めて毒性が強いため、異性体の純度が求められる実験室研究以外では単独で使用されることはほとんどなく、TCP が関係する市販製品では一般的に除外されています。
異性体
最も危険な異性体は、オルト異性体を含むもの、例えばトリオルトクレシルリン酸（TOCP）であると考えられています。世界保健機関は1990年に「TOCPに対する感受性は個人によって大きく異なるため、安全な暴露レベルを確立することは不可能である」と述べ、「そのためTOCPは人体への重大な危険であると考えられる」と述べました。[2]そのため、人体への暴露のリスクがある場合、市販のTCPに含まれるオルト異性体の含有量を減らすために多大な努力が払われてきました。 [3]しかし、ワシントン大学の研究者は、合成ジェットエンジンオイルに含まれる非オルトTCP異性体が特定の酵素を阻害することを発見しました。 [4]
TCPによる健康被害
TCP は、1977 年にスリランカで発生した急性多発性神経炎の流行の原因物質であり、TCP に汚染されたギンギリ油によって 20 人のタミル人少女が中毒になりました。TCP は、神経障害、手足の麻痺、および/または人間と動物の死を引き起こす有毒物質です。摂取、吸入、さらには皮膚から吸収されることもあります。そのオルト異性体は、近年、いくつかの遅延性神経毒性流行の原因物質として悪名高いです。現在市販されている製品には、TCP のパラ異性体とメタ異性体のみが含まれていますが、これはこれらの異性体に神経毒性がないためである。
TOCPによる最も古い集団中毒事件は1899年に発生し、フランスの病院の患者6名に有機リン酸化合物を含むリン酸クレオソート咳止め薬が投与された。薬剤師のジュール・ブリソネットは結核の治療を期待してこの化合物を合成したが、投与後すぐに6名の患者全員が多発性神経障害を発症した。[5]元の論文ではこのリン酸クレオソートについて次のように説明されている。[6]
味も匂いもほとんどなく、味気ない透明な液体で、胃粘膜を刺激しません。クレオソートをリン酸と組み合わせると、代謝作用がはるかに顕著になり、リン酸はクレオソートやグアイアコールよりも多量に摂取しても、長期間摂取しても耐えられます。この製剤の投与量は、1 日 3 回、1 ～ 2 グラムです。
TOCP による最大の大量中毒は 1930 年に発生しました。アメリカ合衆国禁酒法時代に、ジンジャー ジェイクとしても知られる人気の飲み物、ジャマイカ ジンジャーにTOCPが混ぜられ、アメリカ合衆国憲法修正第 18 条によってすべてのアルコール飲料が違法とされていました。[5] ジェイクは米国薬局方で「さまざまな病気」の治療薬として記載されていたため入手しやすく、アルコール含有量が高いため合法的にアルコールを入手する手段として使用されました。[7]ジンジャー ジェイクの製造業者が製品にリンドール (主に TOCP からなる化合物) を加えた結果、最大 10 万人が中毒になり、5,000 人が麻痺しました。[8]ジンジャー ジェイクに TOCP が検出された正確な理由は議論の余地があります。ある情報源は、ジャマイカの根をさらに抽出するためだったと主張している[5]。別の情報源は、飲み物を薄めるためだったと主張している[9]。さらに別の情報源は、潤滑油による汚染の結果だと主張している[10] 。ジンジャージェイクの大量摂取は、「ジェイクウォーク」と呼ばれる状態を引き起こし、患者は脚のしびれによって非常に不規則な歩行を経験し、最終的には手首と足が麻痺した。医学雑誌では、有機リン誘発性遅延性ニューロパシー（OPIDN）神経変性症候群を引き起こしたと説明されており、「脊髄と末梢神経系の遠位軸索損傷、運動失調、および神経変性を特徴とする」[11] 。
1932年、ヨーロッパの女性60人が中絶誘発薬アピオールによるTOCP中毒を経験した。[5]パセリの葉から抽出したフェニルプロパノイド化合物でできたこの薬は、歴史を通じて妊娠中絶剤として利用され、ヒポクラテスも知っていた。 [12] 1932年のこの現代薬の汚染は偶然ではなく、「追加刺激」として含まれていた。[5]この薬を服用した人は、昏睡、けいれん、下半身麻痺（対麻痺）を経験し、多くの場合は死亡していた。[13]その後、アピオールは医師、ジャーナリスト、活動家から批判され、危険性が大きすぎること、中毒の件数が想定よりも多い可能性が高いことを理由に製造中止となった。[14]
その他の大量中毒[8]としては、以下のものがある。
- 1937年、潤滑油として使われていたドラム缶に保管されていた汚染された食用油を使用した60人の南アフリカ人が中毒になった。
- 1940年、74年、そして少なくとも17年に起きた2度の別々の事件で、スイス軍部隊の兵士たちは、調理油が機関銃の油で汚染され、同様の感染を経験した。彼らは「油兵」として知られるようになった。
- 1950年代、11人の南アフリカ人が、以前TOCPを保管していた塗料工場のドラム缶の水を使用していました。
- 1959年、モロッコではジェット機の潤滑油に汚染された食用油を摂取し、1万人が中毒になった。
- エッカーンフェルデ（1941年）とキール（1945年）の都市で、魚雷潤滑油が食用油の代用品として使われていたとき、何百人ものドイツ人が「闇市場」から「組織化」された。これは、例えば第一次世界大戦後には食用油が天然由来のものであったため一般的であったが、第二次世界大戦では保温目的でTOCPが添加された。重度の身体的および神経学的損傷が見られ、この病気はエッカーンフェルデ病と呼ばれた。
エアロトキシン症候群
TCP はタービンエンジンオイルの添加剤として使用され、ブリードエアの「煙イベント」によって航空機の客室を汚染する可能性があります。エアロトキシック症候群は、エンジン化学物質への曝露によって引き起こされる（記憶喪失、うつ病、統合失調症などの症状を伴う）とされる悪影響に付けられた名前です。しかし、1999年から2000年にかけて英国で議論された業界資金による研究では、TCP と長期的な健康問題との関連は見つかりませんでした。[15]
安全性
動物
スローロリス（Nyticebus coucang coucang ）の研究では、局所適用による多くの慢性的な影響が観察されました。[16]哺乳類の胎盤の発達にも悪影響がありました。[11]
代謝
TOCP は主に尿や便を通して排泄されますが、肝臓のシトクロム P450 システムによって部分的に代謝されます。代謝経路には、 1 つ以上のメチル基の水酸化、脱アリール化 (o-クレシル基の除去)、およびヒドロキシメチル基のアルデヒドまたはカルボン酸への変換が含まれます。[引用が必要]
最初のステップでは、神経毒であるサリゲニン環状o-トリルリン酸（SCOTP）中間体が生成されます。右側には、TOCP代謝の最初のステップが化学構造で示されています。この中間体は、神経障害標的エステラーゼ（NTE ）を阻害することができ、典型的な有機リン酸誘発性遅延性神経障害（OPIDN ）を引き起こします。同時に、TOCPは、神経インパルスを伝達する特殊細胞（ニューロン）内で軸索破壊とミエリン崩壊を引き起こすことで、物理的な損傷を与えます。[17]
SCOTPの形成に加えて、TOCPと2つの異なるヒトシトクロムP450複合体（1A2および3A4）との相互作用により、2-（オルトクレシル）-4H-1,2,3-ベンゾジオキサホスホラン-2-オン（CBDP）がさらに生成されます。 [ 18 ]この代謝物は、ブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）および/またはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）に結合することができます。
BuChE に結合しても副作用は生じません。その典型的な役割は、有機リン毒物に共有結合し、不活性化によって解毒することだからです。TOCP が CBDP に代謝される危険性は、AChE に結合する可能性が差し迫ったときに発生します。神経シナプスにおける酵素の不活性化は致命的となる可能性があるからです。この酵素は、「神経伝達物質アセチルコリンを加水分解することによって」神経インパルスの伝達を終わらせるという重要な役割を担っています。[19]不活性化されると、アセチルコリンは体内で分解できなくなり、制御不能な筋肉のけいれん、呼吸麻痺 (徐脈)、けいれん、および/または死を引き起こします。[20]幸いなことに、TOCP は弱い AChE 阻害剤と考えられています。[21]
発症と治療
ヒトでは、最初の症状は、末梢神経系の損傷による体の両側の手足の脱力/麻痺（多発性神経障害）とチクチクする感覚（知覚異常）です。[22]発症は通常、最初の暴露から3〜28日後に起こります。[5]摂取した場合、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸症状がこれに先行することがあります。代謝率は種や個人によって異なります。0.15gのTOCPを摂取した後に重度の多発性神経障害を発症した人もいれば、1〜2gを摂取しても無症状であると報告されている人もいます。急性暴露の場合、死亡することはまれですが、性別、年齢、暴露経路の違いにより、麻痺の結果が数か月から数年続くことがあります。主な治療法は、手足の機能を取り戻すための理学療法ですが、運動制御の一部を取り戻すだけでも最大4年かかることがあります。[23]
TOCPへの曝露は、次のような観察結果によって特徴づけられる：[5]
- コリンエステラーゼのレベルは変化しないか、または大きな変化は見られません。
- 筋電図検査では変性の部分的または完全な反応が示されます。
- 脳脊髄液中のタンパク質の増加。
- 耳下腺の腫れ（圧痛なし）。
参考文献
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