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アジンホスメチル（グチオン）（アジノホスメチルとも綴られる）は、バイエルクロップサイエンス、ゴーワン社、マクテシム・アガン社が製造する広範囲スペクトル有機リン系殺虫剤である。[ 4 ]このクラスの他の殺虫剤と同様に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることに殺虫特性（および人体毒性）がある（ Vシリーズ神経剤化学兵器の毒性作用の原因も同じメカニズムである）。米国では、米国緊急計画およびコミュニティ知る権利法第302条（42 USC 11002）で定義されている極めて危険な物質に分類されており、これを大量に製造、保管、または使用する施設は厳格な報告義務を負う。[ 5 ]
アジンホスメチルは、第二次世界大戦中に開発された神経剤に由来する神経毒です。 [ 4 ] 1959年に米国で殺虫剤として初めて登録され、有機リン系（OP）殺虫剤の有効成分としても使用されています。[ 6 ]消費者や住宅での使用は登録されていません。アジンホスメチルは、それを使用する農家の健康問題と関連付けられており、米国環境保護庁（EPA）は、「農業労働者、農薬散布者、水生生態系への懸念」を理由に再登録の拒否を検討した。[ 4 ] AZMの使用は、12年間の段階的廃止期間を終え、2013年9月30日以降、米国で完全に禁止されている。[ 7 ] アジンホスメチルは、2006年から欧州連合で禁止されており[ 8 ]、トルコでは2013年から禁止されている。 [ 6 ] ニュージーランド環境リスク管理庁は、 2009年から5年間かけてアジンホスメチルを段階的に廃止することを決定した。[ 9 ] 2014年時点では、オーストラリアとニュージーランドの一部でまだ使用されていた。[ 6 ]
AzMは、Guthion、Gusathion（GUS）、Gusathion-M、Crysthyron、Cotnion、Cotnion-methyl、Metriltrizotion、Carfene、Bay 9027、Bay 17147、R-1852などの有機リン系殺虫剤の有効成分としてよく使用されます。そのため、GuthionはAzMのニックネームとしてよく使用されます。研究によると、純粋なAzMはGUSよりも毒性が低いことが示されています。この毒性の増加は、混合物中のさまざまな化合物間の相互作用によって説明できます。[ 6 ]
（この場合は炭素14標識物質の）合成は図1に示されています。最初のステップでは、o-ニトロアニリン（化合物1）を2:1の比率で熱水-エタノール混合液に溶解して精製します。[活性炭]を加え、結果を濾過して清澄化します。濾液は結晶を生成するために、通常4 ℃で、ただし必要に応じて-10℃まで冷却することもできますが、攪拌しながら冷却します。結晶を収集し、洗浄して乾燥させます。十分に純粋であれば、0～5 ℃ で行われる次のステップに使用します。o-ニトロベンゾニトリル-14C（化合物2）を生成するには、最初の成分であるo-ニトロアニリンと（濃試薬グレードの）塩酸を氷と水と一緒にします。水に溶解した亜硝酸ナトリウムをこの薄いスラリーに加えます。ジアゾ化反応の完了を示す淡黄色の溶液が形成された後、pHを6に調整する必要があります。その後、溶液をシアン化第一銅とトルエンの混合物に導入します。室温でトルエン層を除去します。水層を洗浄および乾燥させ、精製された生成物を結晶化によって分離します。3番目の生成物はアントラニルアミド-14C （化合物3）です。これは、まずエタノールとヒドラジン水和物に溶解したo-ニトロベンゾニトリル-14Cから生成されます。その後、溶媒を加熱し、換気の良いフード内で、10 mg未満の少量のラネーニッケルを周期的に投入して処理します。窒素雰囲気下でエタノール溶液を清澄化し、乾燥させます。次のステップは、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン-14C（化合物4）を生成することです。水に溶解した亜硝酸ナトリウムを氷水中のアントラニルアミドと塩酸に加えます。これはジアゾ化反応なので、生成物は再び淡黄色になります。その後、pHを8.5に調整します。これにより、環化が起こり、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン-14Cが形成されます。これにより、塩酸で処理できるナトリウム塩スラリーが得られ、pHが2から4まで低下します。1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン-14Cを回収し、洗浄して乾燥させます。次のステップでは、1,2,3-ベンゾトリアジン-4-(3-クロロメチル)-オン-14Cを形成する必要があります。したがって、1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン-14Cとパラホルムアルデヒドをジクロロエタンに加え、40 ℃に加熱します。次に塩化チオニルを加え、溶媒全体をさらに65℃まで加熱する。 °C。4 時間加熱した後、溶液を室温まで冷却します。水を加えて溶液を中和します。ジクロロエチレン層を取り除き、洗浄した水層の結果と合わせます。溶媒を濾過して乾燥させます。最後のステップは、アジンホスメチルの実際の合成です。第 5 段階で得られた化合物、1,2,3-ベンゾトリアジン-4-(3-クロロメチル)-オン-14C にジクロロエチレンを加えます。この混合物を 50 °C に加熱し、炭酸水素ナトリウムと O,O-ジメチルホスホロジチオ酸ナトリウム塩水溶液を加えます。ジクロロエチレン層を取り除き、ジクロロエチレンで再抽出して濾過により精製します。純粋な濾液を乾燥させます。この生成物をメタノールから再結晶して再度精製します。残ったものは、白色結晶の形で純粋なアジンホスメチルです。[ 10 ]
アジンホスメチルは、吸入、摂取、皮膚接触によって体内に取り込まれる可能性があります。[ 11 ]アジンホスメチルの摂取は、食品や飲料水中に残留物として存在するため、人口の大部分が低用量で曝露される原因となっています。摂取後、消化管から吸収される可能性があります。[ 12 ]皮膚接触によっても、AzMは皮膚細胞を通して体内に取り込まれる可能性があります。[ 11 ]皮膚からの吸収は、主に農業従事者において、比較的高い用量での職業曝露の原因となっています。[ 12 ]
アジンホスメチルが吸収されると、他の有機リン系殺虫剤と同様に神経毒性作用を引き起こす可能性があります。[ 13 ]高濃度では、アジンホスメチル自体がアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害剤として作用するため、毒性を示す可能性があります。しかし、その毒性は主に、シトクロムP450（CYP450）を介した脱硫によるリン酸トリエステルまたはオキソン（グトキソン）への生体内活性化によるものです（図2参照）。[ 12 ]グトキソンは、 AChEの活性部位のセリンヒドロキシル基と反応することができます。すると活性部位がブロックされ、AChEが不活性化されます。通常の状況下では、アセチルコリンエステラーゼは神経伝達物質アセチルコリン（ACh）を迅速かつ効率的に分解し、それによってアセチルコリンの生物学的活性を終了させます。 AChEの阻害は、すべてのコリン作動性神経の末端に遊離したAChが即座に蓄積し、神経系の過剰刺激につながる。[ 13 ]
コリン作動性神経は、中枢神経系、内分泌系、神経筋系、免疫系、呼吸器系の正常な機能において重要な役割を果たしています。すべてのコリン作動性線維は終末部に高濃度のAChとAChEを含んでいるため、AChEの阻害はこれらの機能を損なう可能性があります。したがって、AChEを阻害するアジンホスメチルへの曝露は、多くの重要なシステムを妨害し、さまざまな影響を及ぼす可能性があります。[ 11 ] [ 13 ]自律神経系では、アセチルコリンの蓄積により、副交感神経系 のムスカリン受容体が過剰に刺激されます。これは、外分泌腺（唾液分泌、発汗、流涙の増加）、呼吸器系（気管支分泌過多、胸部圧迫感、喘鳴）、消化管（吐き気、嘔吐、下痢）、眼（縮瞳、視力低下）、心血管系（血圧低下、徐脈）に影響を与える可能性があります。副交感神経系または交感神経系のニコチン受容体の過剰刺激は、顔面蒼白、頻脈、血圧上昇など、心血管系に悪影響を及ぼす可能性もあります。体性神経系では、アセチルコリンの蓄積により、筋線維束攣縮、麻痺、痙攣、弛緩または硬直した筋緊張が生じる可能性があります。中枢神経系、特に脳の神経の過剰刺激は、眠気、精神錯乱、嗜眠を引き起こす可能性があります。中枢神経系へのより深刻な影響としては、反射のない昏睡状態、チアノーゼ、呼吸中枢の抑制などが挙げられる。[ 14 ]このように、AChE酵素の阻害はさまざまな影響を及ぼす可能性がある。
毒性作用を防ぐため、AzMは生体内変換される。AzM（図2ではグチオンと表記）は、シトクロムP450（CYP450）による脱硫によってリン酸トリエステルまたはオキソン（グトキソン）に生体内活性化されるが、CYP自体によって解毒されることもある（図2の反応2）。[ 12 ] CYP450は、AzM中のPSC結合の酸化的切断を触媒してDMTPとMMBAを生成することができる。他の解毒経路には、グルタチオン（GSH）によるPO-CH3結合の切断を介した脱アルキル化があり、これによりモノ脱メチル化AzMとGS-CH3が形成される（図2の反応3）。このモノ脱メチル化AzMはさらに脱メチル化されてジ脱メチル化AzMとなり、再びGS-CH3となる（図2の反応4）。AzMはグルタチオン触媒による脱アリール化を受け、DMPDTとグルタチオン結合メルカプトメチルベンザジイミドが生成される（図2の反応5）。AzMの毒性の主な原因である化合物Gutoxonも解毒される。GutoxonはCYP450の助けを借りて再び解毒される。CYP450はGutoxonの酸化的開裂を触媒し、その結果DMPとMMBAが生成される（図2の反応6）。グトキソンの他の解毒経路としては、グルタチオンを介した脱アルキル化があり、これはPO-CH3結合の切断を経て脱メチル化AzMとGS-CH3を形成する（図2の反応7）、およびグルタチオン触媒による脱アリール化を経てDMTPとグルタチオン結合メルカプトメチルベンザジミドを生成する（図2の反応8）。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
AzMによる中毒の治療には、主に2つの異なるメカニズムがあります。1つはAzMに曝露される前に患者を治療する方法で、もう1つは中毒後に患者を治療する方法です。AChE の競合拮抗薬は前治療に使用できます。これらはAzMへの曝露によって引き起こされる死亡率を低下させることができます。[ 18 ]有機リン系AChE阻害剤は、酵素の触媒部位に一時的に結合することができます。この結合により、AzMはもはや酵素をリン酸化できず、酵素の阻害時間が短くなります。[ 18 ] 曝露後の治療メカニズムは、ムスカリン受容体の活性化をブロックすることです。抗けいれん薬はけいれんを制御するために使用され、オキシムは阻害されたAChEを再活性化するために使用されます。[ 18 ]オキシムは、AChEの活性部位に結合することによって、その活性部位に結合したリン酸基を除去します。[ 19 ] AzM中毒に最も効果的なオキシムはいくつかあり、具体的にはオキシムK-27とフィゾスチグミンです。[ 18 ] これらの2つの治療法は併用されることもあり、一部の患者はアトロピン（AChEの競合的拮抗薬）と再活性化オキシムで治療されます。患者がアトロピンに抵抗性を示す場合、回復時間を短縮するために、コリン作動性およびα-1アドレナリン作動性拮抗薬であるアニソダミンの低用量で治療することができます。 [ 19 ] 異なるアルカロイドの組み合わせ、またはアトロピンとの相乗効果による治療は、毒性を示す可能性のある高濃度のアントロポニンを使用するよりも安全です。別の可能性としては、膜バイオリアクター技術を使用することがあります。この技術を使用する場合、他の化学物質を添加する必要はありません。[ 20 ] 一般的に、前処理は後処理よりもはるかに効果的です。[ 18 ]
AzMへの曝露の最も一般的なバイオマーカーはAChEの阻害です。CaEやBChEなどの他のエステラーゼ酵素もAzMによって阻害されます。一般的に、AzMへの曝露はCaE阻害よりもAChE阻害によってよりよく検出できます。両生類やゼブラフィッシュでは、AChEは低レベルのAzM曝露に対してより感度の高いバイオマーカーです。[ 6 ] 7項「解毒」ですでに述べたように、AzMはCYP450とグルタチオンの助けを借りて無毒のジメチル化アルキルリン酸（AP）に代謝されます。これらのAPは、ジメチルリン酸（DM）、ジメチルチオリン酸（DMTP）、ジメチルジチオリン酸（DMDTP）です。これら3つの代謝物は尿中に排泄され、AzMへの曝露の信頼できるバイオマーカーとして使用できます。ただし、これらの代謝物はAzMに特異的ではなく、他の有機リン系農薬も3つのアルキルリン酸に代謝される可能性があります。血液中の赤血球アセチルコリンエステラーゼ（RBE-AChE）の量も、AzMの効果のバイオマーカーとして使用できます。Zavon（1965）によると、RBC-AChEは神経シナプスにおけるAChE活性の最良の指標であり、これはCNSおよびPNSのAChEレベルと密接に相関しています。RBC-AChEの低下は、他の組織に見られるAChE酵素の急速な低下による効果と相関します。これは、両方の酵素がAzMによって阻害される可能性があるためです。[ 13 ]
AzMは酸性、中性、または弱アルカリ性の水に溶解すると非常に安定していますが、pH11を超えるとアントラニル酸、ベンズアミド、およびその他の化学物質に急速に加水分解されます。自然の水が豊富な環境では、微生物と日光によってAzMの分解が速くなり、半減期は条件によって大きく異なり、数日から数か月まで変化します。通常の条件下では、生分解と蒸発が主な消失経路であり、蒸発後、AzMは紫外線にさらされる機会が増え、光分解が起こります。生物活性がほとんどなく、紫外線にさらされない場合、半減期は約1年に達する可能性があります。[ 21 ]
動物への影響としては、内分泌かく乱、生殖機能障害、免疫機能障害、癌などが考えられます。[ 22 ] 数多くの動物実験で実証されている注目すべき現象は、コリンエステラーゼ活性が正常ではないにもかかわらず、有機リン化合物に繰り返し曝露すると、哺乳類がAChE阻害剤の毒性作用に対して感受性が低下することです。この現象は、シナプス内のアゴニスト（ACh）の過剰によって引き起こされ、最終的にコリン作動性受容体のダウンレギュレーションにつながります。その結果、シナプス内のACh濃度が高くなると、利用可能な受容体が少なくなり、反応が低下します。[ 13 ] 魚類の脳内のAChEは、両生類の脳内のAChEよりも有機リン化合物の影響を受けやすいことが研究で示されています。これは、AzMに対する親和性と酵素のリン酸化速度によって説明できます。例えば、カエルの脳のAChEは、魚類の脳のAChEよりもAzMに対する親和性が低く、リン酸化速度も遅いです。[ 6 ] 両生類への影響は「体サイズの縮小、脊索の湾曲、色素異常、腸と鰓の欠陥、円を描くように泳ぐこと、体の短縮、成長障害」である。 [ 6 ]ウニ、特にParacentrotus lividus では、AzM は高濃度で細胞骨格の組み立てを変化させ、低濃度では幼生の骨格の沈着を変化させる可能性がある。[ 23 ] マウスでは、AzM は体重減少を引き起こし、脳のコリンエステラーゼ (ChE) を阻害し、マウスの摂食量を低下させる。脳の ChE が 45〜50% 減少するとマウスは致死的である。[ 24 ]また、ミミズやラットでも、AzM は AChE 活性を低下させる。[ 25 ] [ 26 ]
議論が長くなりすぎないように、以下の動物実験とその参考文献をご覧ください。
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