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有機化学において、ホスホネートまたはホスホン酸は、 C−PO(OR) 2基を含む有機リン化合物であり、R は有機基（アルキル、アリール）です。R が水素の場合、化合物はジアルキルホスファイトであり、これは異なる官能基です。ホスホン酸は、通常、塩として取り扱われ、一般的に不揮発性固体で、有機溶媒には溶けにくいですが、水や一般的なアルコールには溶けます。
商業的に重要な化合物の多くはホスホネートであり、その中にはグリホサート（除草剤ラウンドアップの有効成分）や広く使用されている植物成長調整剤であるエテフォンなどがある。ビスホスホネートは骨粗鬆症の治療薬としてよく使われる。[1]
生化学および医薬化学では、ホスホネート基は、抗HIV療法の基礎の1つである抗ウイルスヌクレオチド類似体であるテノホビルのように、リン酸の安定した生物学的等価体として使用されています。また、ホスホネート誘導体は「核医学の有望なリガンド」であるという兆候があります。[2]
基本的なプロパティ
ホスホネートは四面体リン中心を特徴とする。構造的には亜リン酸と密接に関連しており、亜リン酸から作られることが多い。[3]
ホスホン酸塩は、二価の酸であるホスホン酸の脱プロトン化によって生成されます。
- RPO(OH) 2 + NaOH → H 2 O + RPO(OH)(ONa) （ホスホン酸ナトリウム）
- RPO(OH)(ONa) + NaOH → H 2 O + RPO(ONa) 2（ホスホン酸二ナトリウム）
ホスホン酸エステルはホスホン酸とアルコールの縮合によって生成されます。
合成
ホスホン酸およびその塩を調製する方法はいくつかあります。
ホスホン酸から
ほとんどのプロセスは、リン酸（別名ホスホン酸、H 3 PO 3）の反応性P−H結合を利用することから始まる。[1] [3]
ホスホン酸は、カバチニク・フィールズ反応またはプドビク反応によってアルキル化され、キレート剤として有用なアミノホスホネートを与える。一例として、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）の工業的製造が挙げられる。
- NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N(CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O
ホスホン酸はアクリル酸誘導体でアルキル化されてカルボキシル官能基化ホスホン酸を与えることもできる。この反応はマイケル付加の変形である。
- CH 2 =CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P(O)CH 2 CH 2 CO 2 R
平尾カップリングでは、ジアルキルホスファイト（ホスホン酸のジエステルとも言える：(O=PH(OR) 2））がパラジウム触媒カップリング反応によってアリールハロゲン化物と反応し、ホスホネートを形成します。
ミカエリス・アルブゾフ反応
ホスホン酸エステルはミカエリス・アルブゾフ反応を用いて製造される。例えば、ヨウ化メチルはトリメチルホスファイトをホスホネートエステルであるジメチルメチルホスホネートに変換する触媒となる。
- P(OMe) 3 → MePO(OMe) 2
これらのエステルは加水分解されて酸（Me = メチル）になります。
- MePO(OMe) 2 + H 2 O → MePO(OH) 2 + 2 MeOH
ミカエリス・ベッカー反応では、まず水素ホスホネートジエステルが脱プロトン化され、その結果生じたアニオンがアルキル化されます。
三塩化リンから
ビニルホスホン酸はPCl 3とアセトアルデヒドの反応によって製造できる。
- PCl 3 + CH 3 CHO → CH 3 CH(O − ) PCl+
3
この付加物は酢酸と反応します:
- CH 3 CH(O − ) PCl+
3+ 2 CH 3 CO 2 H → CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 + 2 CH 3 COCl
この塩化物は脱塩化水素反応を経て目的物を生成します:
- CH 3 CH(Cl)PO(OH) 2 → CH 2 =CHPO(OH) 2 + HCl
キニアー・ペレン反応では、三塩化アルミニウムの存在下で三塩化リンをアルキル化することでアルキルホスホニルジクロリドおよびエステルが生成される。アルキルトリクロロホスホニウム塩は中間体である: [1]
- PCl 3 + RCl + AlCl 3 → RPCl+
3+ 塩化アルミニウム−
4
RPC1は+
3生成物は水で分解され、アルキルホスホン酸ジクロリドRP(=O)Cl 2が生成される。
反応
加水分解
ホスホネートエステルは、一般的に酸性および塩基性条件下で加水分解を受けやすいです。PC 結合の切断はより困難ですが、攻撃的な条件下では達成可能です。
- O=PC(OR) 2 + 2 H 2 O → O=PC(OH) 2 + 2 ROH
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応では、ジアルキルホスホネートが脱プロトン化されて安定化カルボアニオンが生成され、これがアルデヒドと反応してジアルキルリン酸が脱離してE-アルケンが生成されます。[4]
ホーナー・ワズワース・エモンズ反応
構造サブクラス
ビスフォスフォネート
2つのジェミナルホスホネート基を含む化合物はビスホスホネートとして知られています。これらは1897年にフォン・バイヤーとホフマンによって初めて合成され、現在では骨粗鬆症などの治療に使用される重要なクラスの薬剤の基礎となっています。例としては、亜リン酸と無水酢酸から製造されるHEDP（エチドロン酸またはジドロネル）があります。[1]
- 2 H 3 PO 3 + (CH 3 CO) 2 O → CH 3 C(OH)(PO 3 H 2 ) 2 + CH 3 CO 2 H
チオホスホネート
チオホスホネート基は、硫黄原子を酸素原子に置換したホスホネートに関連する官能基です。これらは多くの殺虫剤や神経ガスの反応性成分です。置換チオホスホネートには、O 基または S 基を介して結合してそれぞれチオンとチオールの形態を形成する 2 つの主な構造異性体があります。これは、チオカルボン酸や有機チオリン酸などの関連官能基と共有される特性です。
ホスホアミデート
ホスホナミデートは、窒素原子を酸素原子に置換した点でホスホネートと関連しています。これらはめったに見られない官能基です。神経ガスのタブンがその一例です。
自然界での発生
ホスホネートは、生物細胞におけるリン酸摂取の 3 つの供給源のうちの 1 つです。[出典が必要]他の 2 つは、無機リン酸と有機リン酸です。
天然ホスホネートである 2-アミノエチルホスホン酸は、1959 年に植物や多くの動物で初めて特定され、膜に局在しています。ホスホネートは、原核生物から真正細菌、キノコ、軟体動物、昆虫など、さまざまな生物に広く存在しています。天然土壌で初めて報告されたのは、ニューマンとテイト (1980) です。天然ホスホネートの生物学的役割はまだよくわかっていません。ビスホスホネートやポリホスホネートが天然に存在することは確認されていません。
抗生物質としての性質を持つ天然ホスホネート物質が数多く特定されている。[5]天然ホスホネート抗生物質には、合併症のない尿路感染症の治療薬として FDA の承認を受けているホスホマイシンのほか、ホスミドマイシン (イソプレニル合成酵素阻害剤)、SF-2312 (解糖酵素エノラーゼ阻害剤) [6]などの前臨床研究済みの物質、およびアラホプシンなどの作用機序が不明な物質が含まれる。ホスホネートは細胞不透過性が非常に高いが、天然ホスホネート抗生物質は多くの微生物に対して有効である。これは、多くの細菌種がグリセロール-3-リン酸およびグルコース-6-リン酸のインポーターを発現し、これらがホスホネート抗生物質によってハイジャックされる可能性があるためである。ホスホマイシン耐性細菌株には、これらのトランスポーターを不活性化する突然変異が頻繁に見られるが、
用途
1998 年のホスホネートの消費量は全世界で 56,000 トンでした。米国では 40,000 トン、ヨーロッパでは 15,000 トン、日本では 800 トン未満でした。ホスホネートの需要は毎年 3% の着実な成長を遂げています。
金属キレート剤
1949 年のGerold Schwarzenbachの研究以来、ホスホン酸は効果的なキレート剤として知られています。分子にアミン基を導入して −NH 2 −C−PO(OH) 2を得ると、ホスホネートの金属結合能力が向上します。このような化合物の例には、NTMP、EDTMP、DTPMP があります。これらのホスホネートは、 EDTAなどのよく知られたアミノポリカルボキシレートの構造類似体です。金属錯体の安定性は、ホスホン酸基の数が増えるにつれて増加します。ホスホネートは水溶性が高いのに対し、ホスホン酸は水溶性がわずかです。
ホスホネートは効果的なキレート剤です。つまり、ホスホネートは二価および三価の金属イオンにしっかりと結合し、軟水化に役立ちます。このようにして、ホスホネートは不溶性の沈殿物 (スケール) の形成を防ぎます。これらのリガンドの結合は、金属イオンの触媒特性も抑制します。ホスホネートは過酷な条件下でも安定しています。これらの理由から、ホスホネートの重要な産業用途は、冷却水、脱塩システム、および油田でスケール形成を抑制することです。ホスホネートは、スケール防止剤として逆浸透システムでも定期的に使用されています。冷却水システム内のホスホネートは、鉄鋼の腐食を抑制するためにも役立ちます。パルプおよび製紙製造および繊維産業では、過酸化物を不活性化する可能性のある金属をキレート化することで、「過酸化物漂白剤安定剤」として機能します。洗剤では、キレート剤、スケール抑制剤、および漂白剤安定剤の組み合わせとして使用されます。ホスホネートは、骨形成およびカルシウム代謝に関連する障害の治療に医療でもますます使用されています。さらに、骨がんの治療において放射性核種のキャリアとしても機能します（サマリウム-153-エチレンジアミンテトラメチレンホスホネートを参照）。
コンクリート混和剤
ホスホネートはコンクリートの硬化遅延剤としても使用される。[7] [8]ホスホネートはセメントの凝結時間を遅らせ、コンクリートを打設する時間を長くしたり、セメントの水和熱を長時間拡散させて過度の高温とそれに伴うひび割れを回避したりすることができる。また、ホスホネートは分散性に優れているため、新しい種類の高性能減水剤の可能性を秘めている。しかし、現在、ホスホネートは高性能減水剤として市販されていない。高性能減水剤は、コンクリートの流動性と作業性を高めるため、または水セメント比 (w/c) を下げるために設計されたコンクリート混和剤である。コンクリートの水分含有量を減らすことで多孔性が低下し、コンクリートの機械的特性 (圧縮強度と引張強度) と耐久性 (水、ガス、溶質の輸送特性の低下) が向上する。[9]
プロテオミクスの弾頭
ホスホネート、特にジアリールホスホネートは、プロテオミクス解析において「弾頭」または反応部位として使用されることも報告されている。[10]
薬
医学では、ホスホネートとビスホスホネートは、リン酸と二リン酸を基質として利用する酵素の阻害剤として一般的に使用されています。最も注目すべきは、これらの酵素にはコレステロール生合成の中間体を生成する酵素が含まれることです。[11]
テノホビル、シドホビル、アデホビルなどのホスホネートヌクレオチド類似体は、さまざまなプロドラッグの形でHIVやB 型肝炎などの治療に使用される重要な抗ウイルス薬です。
ニッチな用途
ホスホネートは、有機ケイ酸塩と組み合わせて、真菌のような真核生物であるフィトフソラ・ラモルムによって引き起こされる「オークの突然死」の治療にも使用されます。
毒物学
水中に生息する生物に対するホスホネートの毒性は低いです。魚類に対する 48 時間 LC 50値は 0.1 ～ 1.1 mM と報告されています。また、魚類に対する生物濃縮係数は非常に低いです。
生分解
自然界では、細菌がホスホネートの分解に大きな役割を果たしている。[12]環境中に天然ホスホネートが存在するため、細菌はホスホネートを栄養源として代謝する能力を発達させてきた。細菌の中には、成長のためのリン源としてホスホネートを使用するものもある。また、一部の細菌はアミノホスホネートを唯一の窒素源として使用することができる。産業界で使用されるポリホスホネートは、2-アミノエチルホスホン酸などの天然ホスホネートとは大きく異なり、はるかに大きく、高い負電荷を持ち、金属と錯体を形成している。都市下水処理場の汚泥をHEDPおよびNTMPで処理した生分解試験では、分解の兆候は見られなかった。標準的な生分解試験でHEDP、NTMP、EDTMP、およびDTPMPを調査した場合でも、生分解は確認されなかった。ただし、汚泥とホスホネートの比率が高いため、一部の試験では、DOCの損失として試験物質が溶液から除去されたことが観察された。この要因は、生分解ではなく吸着によるものと考えられていました。しかし、リン制限条件下でアミノポリホスホネートと HEDP を分解できる細菌株が、土壌、湖、廃水、活性汚泥、堆肥から分離されています。
「水処理中にホスホネートの生分解は観察されないが、 Fe(III)錯体の光分解は急速である。アミノポリホスホネートもMn(II)および酸素の存在下で急速に酸化され、廃水中で検出された安定した分解生成物が形成される。環境中のホスホネートに関する情報不足は、天然水中の微量濃度でのホスホネートの測定に関する分析上の問題に関連している。ホスホネートは主に天然水中のCaおよびMg錯体として存在するため、金属の種分化や輸送には影響しない。」[13]ホスホネートはいくつかの表面と強く相互作用し、その結果、技術的および自然システムで大幅に除去される。
ホスホネート化合物
- テノホビル アラフェナミド: HIV 治療に不可欠なヌクレオチド類似体テノホビルのプロドラッグ。
- AMPA:アミノメチルホスホン酸、グリホサートの分解産物
- ビニルホスホン酸：モノマー
- ジメチルメチルホスホネート（DMMP）は、最も単純なホスホネートジエステルの1つである。
- エチドロン酸（HEDP）：1-ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸。洗剤、水処理、化粧品、医薬品に使用される。
- ATMP : アミノトリス（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- EDTMP : エチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)、キレート剤
- TDTMP: テトラメチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)、キレート剤
- HDTMP: ヘキサメチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)、キレート剤
- DTPMP : ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、キレート剤
- PBTC: ホスホノブタントリカルボン酸
- PMIDA: N-(ホスホノメチル)イミノ二酢酸
- CEPA: 2-カルボキシエチルホスホン酸
- HPAA: 2-ヒドロキシホスホノカルボン酸
- AMP: アミノトリス(メチレンホスホン酸)
- BPMG: N , N-ビス(ホスホノメチル)グリシン
- グリホサート：一般的な農業用除草剤
- ホスカルネット：ヘルペスの治療薬
- Perzinfotel : 脳卒中治療用
- SF2312:エノラーゼの天然ホスホネート抗生物質阻害剤
- セルホテル：脳卒中の治療薬として放棄された実験薬
参照
- 有機リン化合物
- ホスフィンオキシド– OPR 3
- ホスフィナイト– P(OR)R 2
- ホスホナイト– P(OR) 2 R
- ホスファイト– P(OR) 3
- ホスフィネート– OP(OR)R 2
- リン酸– OP(OR) 3
参考文献
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さらに読む
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