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| 臨床データ | |
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| 商号 | ペンスロックス、ペンスレーン、メトフェーン、その他 |
| その他の名前 | 2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチルメチルエーテル |
| AHFS / Drugs.com | 消費者向け医薬品情報 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 吸入 |
| 薬物クラス | 揮発性麻酔薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 70% |
| 作用発現 | ラピッド[4] |
| 作用持続時間 | 数分[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.870 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 3 H 4 Cl 2 F 2 O |
| モル質量 | 164.96 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
メトキシフルランはペントロックスなどのブランド名で販売されており、主に外傷後の痛みを軽減するために使用される吸入薬です。 [5] [6]また、医療処置の結果としての短期間の痛みにも使用できます。[4]痛みの緩和は速やかに始まり、持続時間は短いです。[4]使用は直接の医師の監督下でのみ推奨されます。[5]
一般的な副作用としては、不安、頭痛、眠気、咳、吐き気などがあります。[5]重篤な副作用としては、腎臓障害、肝臓障害、低血圧、悪性高熱などがあります。[5] [4]妊娠中や授乳中に安全かどうかは不明です。[5]意識レベルが正常で、血圧と心拍数が安定している人にのみ推奨されます。 [4]揮発性麻酔薬に分類されます。[4]
1948年にウィリアム・T・ミラーによって初めて製造され、1960年代に医療用に使用されるようになりました。[7] 1960年の導入から1970年代後半まで全身麻酔薬として使用されていました。 [8] 1999年に製造業者は米国でメトキシフルランの製造を中止し、2005年に食品医薬品局は市場から撤退しました。[8]ニュージーランド、オーストラリア、アイルランド、イギリスでは今でも鎮痛剤として使用されています。[9] [4] [10] [5] [11]
医療用途
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メトキシフルランは、外傷による中等度または重度の痛みの緩和に使用されます。[6] [5]また、処置による短時間の痛みにも使用されることがあります。[4]
1回の投与は約30分間持続する。[12]鎮痛効果は6～8回の呼吸後に始まり、吸入を止めた後も数分間続く。[13]腎臓障害のリスクがあるため、推奨される最大投与量は1日6ミリリットルまたは1週間15ミリリットルであり、連日の使用は推奨されない。[4]麻酔用量で使用すると腎臓障害を引き起こす可能性があるにもかかわらず、鎮痛に使用される低用量（最大6ミリリットル）で使用した場合、重大な副作用は報告されていない。[14] [15] [16]腎毒性のリスクがあるため、メトキシフルランは既存の腎臓病または糖尿病のある人には禁忌であり、テトラサイクリンまたは他の腎毒性または酵素誘導性の可能性のある薬剤との併用は推奨されない。[15]
これは、手持ち式の吸入器を使用して、子供と大人が自己投与する。[17] [14] [18] [15]モルヒネの非オピオイド代替品であり、亜酸化窒素よりも使いやすい。[4]携帯可能な使い捨ての吸入器と、メトキシフルランの3ミリリットルの茶色のガラス瓶1本を使用すると、意識があり血行動態が安定している人（5歳以上の子供を含む）が監督下で薬剤を自己投与することができる。[4]
病院前ケアにおいて、ペントロックスはエントノックスの代替品として、より小型で軽量であり、胸部損傷に対する禁忌ではない。[19]
副作用
メトキシフルランの使用は健康な人にのみ、特定の利点がある場合に限るべきであり、その場合でも2.5MAC時間未満の投与量に限定すべきであるという意見が一致している。[20] [21]国立労働安全衛生研究所は、麻酔廃ガスとしてのメトキシフルランの推奨暴露限界を60分間で2 ppm（13.5 mg/m 3 ）としている。[22]
腎臓
腎毒性の最初の報告は1964年で、パドックらが急性腎障害の3例を報告し、そのうち2例の剖検で腎尿細管にシュウ酸カルシウム結晶が見つかった。 [23] 1966年、クランデルらは、メトキシフルランを全身麻酔薬として使用した手術後に、95例中17例（18%）の患者に異常なタイプの腎症が発生したという一連の報告を行った。この特定のタイプの慢性腎臓病は、バソプレシン抵抗性の高排泄性腎不全（大量の低濃縮尿の生成）、陰性体液バランス、顕著な体重減少、血清ナトリウム、塩素、浸透圧、血中尿素窒素の上昇を特徴とする。これらの患者の尿は、比重が比較的一定しており、浸透圧は血清と非常に近かった。さらに、高尿量は体液制限負荷試験でも持続した。ほとんどの症例は2～3週間以内に治癒しましたが、17例中3例（18%）では腎機能障害の証拠が1年以上持続し、1例（6%）では2年以上持続しました。[24]
ハロタンと比較して、メトキシフルランは用量依存的に腎機能に異常をきたす。著者らは、メトキシフルランを最小肺胞濃度（MAC）で2.5～3時間（2.5～3MAC時間）投与すると無症状の腎毒性が発現する一方、5MAC時間を超える投与量ではすべての患者に明らかな毒性が発現することを示した。[20]この研究は、今後20年間の揮発性麻酔薬の腎毒性評価に使用されるモデルを提供した。[25]さらに、テトラサイクリンとメトキシフルランの併用は致命的な腎毒性をもたらすことが報告されている。[26]
肝臓
メトキシフルランの使用に関連した重篤で致命的な肝毒性の報告は 1966 年に現れ始めました。
機構
メトキシフルランの生分解は直ちに始まる。麻酔投与後に観察される腎臓および肝臓への毒性は、メトキシフルランのO-脱メチル化によって生成される1つ以上の代謝物に起因する。この分解過程の生成物には、メトキシフルオロ酢酸（MFAA）、ジクロロ酢酸（DCAA）、無機フッ化物などがある。[21]メトキシフルランの腎毒性は用量依存的であり[24] [27] [28]不可逆的であり、メトキシフルランのO-脱メチル化によるフッ化物とDCAAの結果として生じる。[4]フッ化物自体が有毒であるかどうかは完全には明らかではなく、単に他の有毒代謝物の代替指標である可能性がある。[29]無機フッ化物とDCAAの同時生成は、他の揮発性麻酔薬と比較してメトキシフルランの生体内変換に特有であり、この組み合わせはフッ化物単独よりも有毒である。これは、メトキシフルランからのフッ素形成が腎毒性と関連しているのに対し、他の揮発性麻酔薬（エンフルランやセボフルランなど）からのフッ素形成は関連していない理由を説明している可能性がある。[30]
薬物動態
メトキシフルランは脂溶性が非常に高く（油ガス分配係数は約 950）、そのため薬物動態が非常に遅くなります [要出典]（導入および覚醒特性）。これは、臨床現場で日常的に使用するには望ましくありません。1961 年に実施された初期研究では、前投薬を受けていない健康な個人の場合、メトキシフルランと酸素のみ、または亜酸化窒素を併用した全身麻酔の導入は、当時利用可能な気化器では困難、または不可能であることが明らかになりました。スムーズで迅速な導入を確実に行うには、チオペンタールナトリウムなどの静脈麻酔剤を投与する必要があることがわかりました。さらに、チオペンタール導入後、十分な量のメトキシフルランが血流に蓄積して適切なレベルの麻酔を確実に行うには、少なくとも 10 分間は亜酸化窒素を投与する必要があることがわかりました。これは、亜酸化窒素と酸素の高流量（リットル/分）を使用し、気化器でメトキシフルランの最大濃度を供給していたにもかかわらず起こった。[31]
メトキシフルランは、その導入薬物動態と同様に、非常に遅く、やや予測不可能な覚醒特性を持っています。1961年の最初の臨床試験では、メトキシフルランの投与を中止した後の覚醒までの平均時間は、平均87分間の投与後59分でした。覚醒までの最長時間は、メトキシフルラン投与後165分後の285分でした。[31]
薬力学
心臓
メトキシフルランの循環器系への影響は、ジエチルエーテルのそれと似ている。[32]イヌでは、メトキシフルラン麻酔により血圧が中程度に低下し、心拍数の変化は最小限で、血糖値、エピネフリン、ノルエピネフリンには有意な影響がない。出血と動脈 二酸化炭素分圧（PaCO 2 ）の上昇は、血圧をさらに低下させ、血糖値、エピネフリン、ノルエピネフリンの上昇を引き起こす。[33]ヒトでは、メトキシフルランにより血圧がいくらか低下するが、心拍出量、拍出量、全末梢抵抗はわずかに低下するのみである。肺循環への影響はごくわずかで、心臓に不整脈を起こしやすくすることはない。[31] [34] [35] [36]
肺
ジエチルエーテルとは異なり、メトキシフルランは重大な呼吸抑制剤である。イヌでは、メトキシフルランは用量依存的に呼吸数と分時換気量の顕著な減少を引き起こし、一回換気量の減少は比較的軽度である。ヒトでは、メトキシフルランは用量依存的に一回換気量と分時換気量の減少を引き起こし、呼吸数は比較的一定である。[32]これらの変化の総合的な影響は、麻酔された被験者が一定時間自発呼吸を許された場合、動脈血pHの低下を伴うCO2貯留（これを呼吸性アシドーシスと呼ぶ）によって証明されるように、深刻な呼吸抑制である。[ 31 ]
痛み
メトキシフルランの血液溶解度が高いことは望ましくない場合が多いが、この特性により、特定の状況では有用となる。メトキシフルランは体内の脂質部分に長時間留まり、術後も鎮静と鎮痛効果を発揮する。 [37] [32]メトキシフルランは麻酔量以下の用量で効果的な鎮痛・鎮静剤であることを示唆する十分なデータがある。[17] [14] [38 ] [39] [ 40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48]メトキシフルランを小児および成人が監督下で自己投与すると、短時間深い鎮静状態に至ることがあり[14] 、病院の救急科で小児の痛みを伴う処置に対する患者自己管理鎮痛剤として使用されている。[18]出産時には、メトキシフルランを投与すると、トリクロロエチレンよりも鎮痛効果が著しく向上し、精神運動興奮が少なくなり、眠気はわずかに増加する。[40]
ペントロックス（通称「グリーンホイッスル」）は、病院で痛みを伴う子宮内避妊器具の挿入および除去手術を受ける女性に提供されてきた。[49]
中枢神経系
他の吸入麻酔薬と同様に、正確な作用機序は明確に定義されておらず、脳と脊髄の複数の分子標的に関与している可能性が高い。[50] [51]メトキシフルランは、電気生理学的研究で実証されているように、 GABA Aおよびグリシン受容体の正のアロステリック調節因子である。[52] [53]このメカニズムは、全身麻酔を引き起こすアルコールと共有されている。[54]
化学的性質
メトキシフルランは分子式がC 3 H 4 Cl 2 F 2 O、縮合構造式がCHCl 2 CF 2 OCH 3で、国際純正応用化学連合（IUPAC）名は2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロ-1-メトキシエタンである。これは無色透明の液体のハロゲン化エーテルであり、その蒸気は強いフルーティーな香りがする。エタノール、アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル、固定油と混和する。ゴムに溶ける。[12]
メトキシフルランは最小肺胞濃度（MAC）が0.16% [55]であり、極めて強力な麻酔薬である。完全な麻酔濃度よりはるかに低い濃度でも強力な鎮痛剤である。[18] [56] [57] [58] [37]メトキシフルランは揮発性が低く、沸点が非常に高い（1気圧で104.8℃）ため、常温および大気圧では蒸気圧が低い。そのため、従来の麻酔薬気化器を使用してメトキシフルランを気化することは非常に困難である。
炭素-フッ素結合は、すべての有機フッ素化合物の構成要素であり、有機化学において最も強い化学結合です。 [60]さらに、この結合は、特定の分子上の同じ炭素にフッ素原子が追加されるほど短く強くなります。このため、フルオロアルカンは化学的に最も安定した有機化合物の1つです。
歴史
メトキシフルランは、オーストラリアでは1970年代からオーストラリア国防軍とニュージーランド国防軍[17]、オーストラリア救急サービス[14] [38] [39]、ニュージーランドのセント・ジョン・アムビュランス[61]とウェリントン・フリー・アムビュランス[ 62 ]によって短期使用の緊急鎮痛剤として使用されている。2018年以降、ドイツの一部の救急医療サービスでも使用されている。[63]メトキシフルラン吸入器は、ケースの色が緑色であることから「グリーンホイッスル」というニックネームが付けられている。[64]
現在使用されている揮発性麻酔剤はすべて有機フッ素化合物です。フレオンの合成（トーマス・ミッドリー・ジュニアとチャールズ・F・ケタリング、1928年）[65]とテフロンの発見（ロイ・J・プランケット、1938年）[66]を除けば、有機フッ素化学の分野は、化学反応で使用するためにその場で生成する必要があった元素フッ素の極めて反応性の高い性質のために、1940年まではあまり注目されていませんでした。有機フッ素化学の発展は、第二次世界大戦中のマンハッタン計画から派生したもので、この計画で初めて元素フッ素が工業規模で生産されました。
フッ素の必要性は、ウラン235（235 U）同位体を ウラン238（238 U）から分離する必要から生じた。天然ウラン中に1%未満の濃度で存在する前者は核分裂性（熱中性子による核分裂連鎖反応を起こすことができる）であるのに対し、[67]後者は核分裂性ではないからである。MAUD委員会のメンバー（特にフランシス・サイモンとニコラス・カーティ）は、グラハムの法則によれば拡散速度は分子量に反比例するため、同位体分離に気体拡散を使用することを提案した。 [68]広範囲にわたる調査の結果、六フッ化ウラン（UF 6）が気体拡散プロセスに使用する最も適切なウラン化合物であると判定された。[69] UF 6の製造にはフッ素元素が必要である。
フッ素と UF 6の両方の取り扱いにおいて、障害を克服する必要があった。K -25ガス拡散濃縮プラントを建設する前に、まずUF 6ガス (非常に反応性が高く腐食性の高い物質)と接触する表面のコーティング、潤滑剤、ガスケットとして使用できる非反応性の 化合物を開発する必要があった。コーネル大学の有機化学教授であるWilliam T. Miller [70]は、有機フッ素化学の専門知識を活かして、そのような材料の開発に協力した。Miller と彼のチームは、この用途に使用されるいくつかの新しい非反応性クロロフルオロカーボンポリマーを開発した。
ミラーと彼のチームは第二次世界大戦後も有機フッ素化学の開発を続け、1948年にメトキシフルランが作られました。[71]
1968年、アボット研究所のロバート・ウェクスラーは、鎮痛剤として空気中のメトキシフルラン蒸気を自己投与できる使い捨て吸入器、アナライザーを開発した。[72]アナライザーは、長さ5インチ、直径1インチのポリエチレン製シリンダーと長さ1インチのマウスピースで構成されていた。この装置には、 15ミリリットルのメトキシフルランが入った ポリプロピレンフェルトの巻かれた芯が含まれていた。アナライザーの単純さとメトキシフルランの薬理学的特性により、患者は簡単に薬剤を自己投与し、数分から数時間にわたって必要に応じて維持および調整できる意識下鎮痛レベルを迅速に達成することができた。15ミリリットルのメトキシフルランの供給は通常2〜3時間持続し、その間、使用者は痛みの感覚が部分的に記憶喪失になることがよくあった。装置は必要に応じて補充できた。[43]アナライザーは、出産中の産科患者だけでなく、骨折や関節脱臼の患者にも安全かつ効果的で、投与が簡単であることがわかった。 [43]火傷患者の包帯交換にも使用された。[42]アナライザーを陣痛鎮痛に使用すると、陣痛は正常に進行し、アプガースコアに明らかな悪影響はない。[43]産科患者、新生児、負傷患者のすべてのバイタルサインは正常のままである。 [43]アナライザーは、今日の患者自己管理鎮痛注入ポンプの前身となる方法で、1970年代初頭まで鎮痛と鎮静に広く使用されていた。[40] [41] [44] [45]アナライザー吸入器は1974年に販売中止になったが、オーストラリアとニュージーランドでは、ペントロックス吸入器の形でメトキシフルランの鎮静および鎮痛剤としての使用が続いている。[17] [14] [18] [15] 2020年に英国で救急医療における鎮痛剤としてのメトキシフルランの試験が行われた。[73]
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外部リンク
- NIOSH 化学物質の危険性に関するポケットガイド
