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毒性、毒性化、または毒性増強とは、化学化合物が生物または土壌や水などの基質中でより毒性の高い形態に変化することです。この変化は、生物の酵素代謝だけでなく、非生物的化学反応によっても引き起こされる可能性があります。通常、親薬物は活性が低いですが、親薬物とその代謝物の両方が化学的に活性であり、毒性を引き起こし、突然変異、催奇形性、および発がん性につながる可能性があります。[ 1 ] [ 2 ] P450モノオキシゲナーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、またはアセチルトランスフェラーゼなどのさまざまなクラスの酵素が、主に肝臓で細胞内でこのプロセスを触媒することができます。[ 2 ]
親となる無毒性の化学物質は、一般的にプロトキシンと呼ばれます。毒性は一般的に望ましくないものの、特定のケースでは、プロドラッグを望ましい薬理活性または毒性活性を持つ代謝物に生体内で変換するために必要となります。 コデインはプロドラッグの一例であり、体内で代謝されて活性化合物であるモルヒネとコデイン-6-グルクロニドになります。
薬物代謝の第 I 相は、 CYP450酵素によって触媒される生体活性化経路であり、毒性代謝物を生成し、細胞を損傷する可能性があります。CYP450 酵素の異常な活性レベルは、薬物代謝の変化を引き起こし、薬物をより毒性の高い形態に変換する可能性があります。第 I 相 CYP450 酵素のうち、サブファミリーCYP2D6およびCYP3A は、フルクロキサシリン、トロレアンドマイシン、トログリタゾンなど、さまざまな薬物の薬物代謝中に肝毒性に関与しています。[ 3 ] 肝毒性は、薬物の肝臓に対する毒性を示します。
パラセタモール（アセトアミノフェン、APAP）は、主にサブファミリーCYP2E1によって、チトクロムP450オキシダーゼ系を介して肝毒性代謝物NAPQIに変換されます。APAPが適切な量で摂取された場合、肝臓の還元型グルタチオン（GSH）は、生成されたNAPQIを速やかに解毒します。過剰摂取の場合、GSHの貯蔵量がNAPQIの解毒に十分でないため、急性肝障害を引き起こします。[ 4 ]
酸化還元酵素は、電子の移動を伴う反応を触媒する酵素です。メタノール自体は中枢神経抑制作用があるため毒性がありますが、アルコール脱水素酵素によってホルムアルデヒドに変換され、さらにアルデヒド脱水素酵素によってギ酸に変換されます。ギ酸とホルムアルデヒドは、重度の酸性症、視神経の損傷、その他の生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。 [ 5 ]
エチレングリコール（一般的な不凍液）は、哺乳類の体内でアルデヒド脱水素酵素、乳酸脱水素酵素（LDH）、グリコール酸オキシダーゼによって毒性のあるグリコール酸、グリオキシル酸、シュウ酸に変換される。 [ 5 ] [ 6 ]エチレングリコール代謝の最終産物であるシュウ酸カルシウムが蓄積すると、腎臓の機能障害を引き起こし、より深刻な結果を招く可能性がある。[ 5 ]
酵素代謝による中毒のその他の例としては、以下のようなものがある。
毒性の増加は、非生物的化学反応によっても引き起こされる可能性があります。非生物的要素は非生物的化学反応に影響を与えます。人為的微量化合物（ATC）は、水生系生物に対して潜在的な毒性を持っています。[ 9 ]
飲料水中のヒ素汚染は化学的に毒性を持つ可能性があります。ヒ素の吸収と代謝は、身体に損傷を与える可能性があります。有機ヒ素がより毒性の高い無機ヒ素に変換されると、発がん性、細胞毒性（細胞に対する毒性）、遺伝毒性（遺伝子の突然変異を引き起こす）を引き起こします。[ 10 ]