胎便吸引症候群

胎便吸引症候群
その他の名前	新生児の胎便吸引
胎便吸引症候群の新生児に見られる胎便に対する肺上皮損傷の程度を示す X 線写真。
専門	新生児学

胎便吸引症候群（MAS ）は新生児胎便吸引症とも呼ばれ、新生児に起こる病状です。胎便混濁羊水（MSAF）で生まれ、肺に胎便がある新生児のさまざまな障害と病態生理学を表します。そのため、出産後にどのような状態や合併症が発生するかによって、MASの重症度は幅広くなります。さらに、MASの病態生理学は多因子で非常に複雑であるため、正期産児の罹患率と死亡率の主な原因となっています。^{[1] [2]}

胎便（meconium）という言葉は、アリストテレスが胎児に対する鎮静作用を観察したことから、アヘン用のケシの汁を意味するギリシャ語のmēkōnionに由来している。^[3]

胎便は粘着性のある濃い緑色の物質で、消化管分泌物、羊水、胆汁酸、胆汁、血液、粘液、コレステロール、膵分泌物、産毛、胎脂、細胞残渣が含まれています。 [ 1 ]胎便は妊娠後期を通して胎児の消化^管に蓄積し、出産後48時間以内に最初に排出される腸管分泌物です。 ^[4]特に、胎便と消化管の内容物全体が「体外」にあるため、その成分は隠れており、通常は胎児の免疫系によって認識されません。^[5]

羊水中の胎便がMASを引き起こすためには、羊水中の胎便が液体で満たされた肺からガス交換が可能な空気で満たされた器官へと移行する時期に呼吸器系に入る必要がある。^[1]

胎便が羊水へ移行する主な原因は、胎児の成熟、または低酸素症や感染による胎児のストレスによるものとされています。[3] 子宮内での胎便の移行を促進するその他の要因には、胎盤機能不全、母体高血圧、子癇前症、母体のタバコやコカインなどの薬物使用などがあります。 [ ⁶ ]ただし、胎便が羊水へ移行^する正確なメカニズムは完全には解明されておらず、複数の要因が組み合わさっている可能性があります。

胎児窮迫と低酸素症はMSAFと関連がある可能性がある。^[2]胎児窮迫は胎児低酸素症に発展し、胎児が胎便を排泄してMSAF、そしておそらくMASに至ると考えられている。^[6]胎児窮迫、ひいては胎便排泄を引き起こすその他のストレス要因としては、臍静脈酸素飽和度が30%を下回る場合が挙げられる。^[3]

分娩中の胎児の低酸素ストレスは、腸の蠕動運動を強め、肛門括約筋を弛緩させることで結腸活動を刺激し、その結果、胎便が排出される。その後、子宮内のあえぎや出産後の最初の数回の呼​​吸により、MAS を発症する可能性がある。さらに、濃い胎便を吸引すると気道が閉塞し、より重度の低酸素症を引き起こす。^{[6] [7]}

胎児窮迫と胎便排出の関連性は明確な因果関係ではありません。MSAFの乳児の4分の3以上は出生時に元気で、胎児窮迫や低酸素症は見られません。^[2]さらに、胎便排出がなくても胎児窮迫は頻繁に発生します。^[3]

胎便は発達初期に消化管内に存在しますが、妊娠34週以前にMSAFが発生することはまれです。^[3]

胎児の腸の蠕動運動は妊娠8週目から始まり、肛門括約筋は妊娠20～22週頃に発達する。肛門括約筋の早期制御メカニズムは十分に解明されていないが、胎児は苦痛がなくても羊水腔内に排便することがわかっている。妊娠14～22週目の女性の羊水中には胎児の腸酵素が含まれていることが確認されている。つまり、腸の内容物が羊水に自由に通過することを示唆している。^[8]

モチリンは、早産児よりも過期胎児の消化管で高濃度で検出されます。同様に、腸の副交感神経支配と髄鞘形成も妊娠後期に増加します。したがって、過期妊娠におけるMASの発生率の増加は、新生児の消化管内の蠕動運動の成熟と発達を反映している可能性があります。^[3]

MASは、先天性呼吸器疾患やその他の基礎疾患を伴わずにMSAFを通じて生まれた新生児に生じる一連の疾患を指すため、この症候群の発症にはさまざまなメカニズムや原因が想定されています。これらの疾患から長期的な影響が生じる可能性があり、例えば、MASを発症した乳児は呼吸不全により神経発達障害を発症する割合が高くなります。^[9]

胎便吸引後最初の15分間は、大気道が閉塞し、肺抵抗の増加、肺コンプライアンスの低下、急性低酸素症、高炭酸ガス血症、無気肺、呼吸性アシドーシスを引き起こします。60分間の曝露後、胎便はさらに小気道へと移動します。終末細気管支と肺胞内に入ると、胎便は炎症、肺水腫、血管収縮、気管支収縮、気道の虚脱、サーファクタントの不活性化を引き起こします。^{[10] [11]}

閉塞や破壊により換気に全く関与しない、または部分的にしか関与しない肺の領域は低酸素状態になり、その結果炎症反応が起こる可能性があります。部分的な閉塞は、特定の肺領域での空気の閉じ込めと過膨張につながり、気胸につながる可能性があります。慢性的な低酸素症は、肺血管平滑筋の緊張の増大と持続性肺高血圧症を引き起こし、呼吸不全と循環不全を引き起こします。^[1]

微生物（最も一般的にはグラム陰性桿菌）およびエンドトキシンが、 MSAF のサンプルでは透明な羊水よりも高い割合で検出されており、例えば MSAF 患者の 46.9% にもエンドトキシンが存在していた。羊膜腔への微生物侵入（MIAC）は MSAF 患者でより一般的であり、これは最終的に羊膜内炎症反応につながる可能性がある。MIAC は、高濃度のサイトカイン（ IL-6など）、ケモカイン（ IL-8や単球走化性タンパク質-1など）、補体、ホスホリパーゼ A ₂、およびマトリックス分解酵素と関連している。したがって、MIAC および羊膜内感染中の羊水中のこれらの前述のメディエーターは、子宮内で 吸引されると、胎児の肺の炎症を引き起こす可能性がある。^[12]

胎便は複雑な化学組成を持つため、発生するさまざまな疾患の原因となる単一の物質を特定することは困難です。胎便は腸内に蓄えられ、部分的に免疫系にさらされていないため、吸引されると自然免疫系はそれを異物で危険な物質として認識します。出生時に備わっている免疫系は、数分以内に低い特異性と記憶のない反応を示し、微生物を排除しようとします。胎便はサイトカイン、補体、プロスタグランジン、活性酸素種などの炎症性メディエーターの強力な活性化因子であるため、化学性肺炎を引き起こす可能性があります。[ ^5]

胎便は、腫瘍壊死因子(TNF) やインターロイキン( IL-1、IL-6、IL-8 )などの炎症誘発性サイトカイン、および好中球、マクロファージ、上皮細胞によって生成されるメディエーターの供給源であり、直接的または間接的に肺組織を傷つける可能性があります。たとえば、タンパク質分解酵素は好中球顆粒から放出され、肺膜やサーファクタントタンパク質を損傷する可能性があります。さらに、活性化白血球とサイトカインは、細胞毒性効果を持つ反応性窒素および酸素種を生成します。酸化ストレスは、血管収縮、気管支収縮、血小板凝集、および細胞アポトーシスの加速を引き起こします。^{[11]最近では、胎便が炎症の重要なメディエーターである}Toll様受容体（TLR）と補体の強力な活性化因子であり、MASにおける炎症反応に寄与している可能性があるという仮説が立てられています。^{[1] [5]}

胎便には強力な炎症誘発酵素であるホスホリパーゼA ₂ (PLA ₂ )が大量に含まれており、直接的に (またはアラキドン酸の刺激を介して) サーファクタント機能不全、肺上​​皮の破壊、組織壊死、アポトーシスの増加を引き起こす可能性があります。^{[1] [11]}胎便は凝固カスケードを活性化し、血小板活性化因子(PAF) やその他の血管作動性物質を産生して、毛細血管内皮や基底膜の破壊を引き起こす可能性があります。肺胞毛細血管膜が損傷すると、液体、血漿タンパク質、細胞が間質や肺胞腔に漏れ出します。^[11]

サーファクタントはII型肺胞細胞によって合成され、リン脂質、タンパク質、糖類の複合体で構成されています。表面張力を低下させる（吸気時に肺を拡張できるようにする）、呼気の終わりに肺胞を安定させる（肺胞の虚脱を防ぐ）、肺水腫を防ぐなどの働きがあります。サーファクタントは抗炎症剤でもあるため、肺の保護と防御にも役立ちます。サーファクタントは、吸入された粒子や老化細胞を肺胞構造から除去する働きを高めます。^[13]

サーファクタント阻害の程度は、サーファクタントと胎便の濃度の両方に依存します。サーファクタント濃度が低い場合、非常に希釈された胎便でさえサーファクタント機能を阻害できますが、サーファクタント濃度が高い場合、胎便の効果は限られます。胎便は、サーファクタントが肺胞表面に広がるのを防ぎ、サーファクタントタンパク質（SP-AとSP-B）の濃度を低下させ、サーファクタントの粘度と構造を変更することで、サーファクタントのメカニズムに影響を与える可能性があります。 ^[10]胎便曝露後にはいくつかの形態学的変化が起こりますが、最も顕著なのは、気道上皮が間質から剥離し、上皮細胞が気道に脱落することです。これらは、肺への胎便の導入により肺胞細胞に直接的な悪影響があることを示しています。^[1]

持続性肺高血圧症（PPHN）は、出生後の胎児循環が子宮外環境に適応できない状態です。PPHNはMAS（MASの乳児の15～20％がPPHNを発症）を含むさまざまな呼吸器疾患に関連していますが、肺炎や敗血症も伴います。低酸素症、肺血管収縮、換気/灌流ミスマッチの組み合わせがPPHNを引き起こす可能性があり、その原因は呼吸器内の胎便の濃度によって異なります。^{[14] [7]}新生児のPPHNはMASの主な死亡原因です。^[5]

アポトーシスは損傷した細胞の除去と組織の修復において重要なメカニズムですが、アポトーシスが多すぎると急性肺損傷などの害を引き起こす可能性があります。胎便は肺気道上皮細胞のアポトーシスとDNA切断を誘発します。これは気道内および肺胞上皮核内の断片化された DNA の存在によって検出されます。胎便は曝露後に自食細胞とカスパーゼ 3のレベルが増加するため、肺内で炎症反応を誘発します。胎便曝露 8 時間後、ウサギ胎児におけるアポトーシス細胞の総量は 54% です。^[15]したがって、胎便誘発性肺損傷の大部分は肺上皮のアポトーシスによるものと考えられます。^[1]

濃い色のMSAFから生まれた乳児の呼吸困難と、気道を塞ぐ胎便は、通常、MASと診断するのに十分です。さらに、MASの新生児は、頻呼吸や高炭酸ガス血症など、他のタイプの呼吸困難を呈することもあります。肺炎など、呼吸困難を引き起こす他の疾患と混同されることがあるため、MASの診断が難しい場合もあります。さらに、X線や肺超音波は、MASのような肺疾患を診断するための迅速で簡単、かつ安価な画像診断技術です。^[16]

一般的に、MASの発生率は、過期出産の数が最小限に抑えられたため、過去20年間で大幅に減少しました。^[17]

妊娠中の予防には羊水注入や抗生物質の投与が含まれるが、これらの治療法の有効性は疑問視されている。^[2]

前述のように、口腔咽頭および鼻咽頭の吸引は、元気な乳児と元気のない（呼吸していない）乳児の両方にとって理想的な予防的治療ではありません。^[2]

MSAFで生まれた乳児のほとんどは呼吸困難の兆候が見られないため、通常の産後ケア以外の治療は必要ありません。MSAFで生まれた乳児のうちMASを発症するのはわずか5%程度です。^[1]しかし、MASを発症した乳児は新生児病棟に入院し、綿密に観察され、必要な治療を受ける必要があります。観察には心拍数、呼吸数、酸素飽和度、血糖値のモニタリング（呼吸性アシドーシスの悪化や低血糖の発症を検出するため）が含まれます。^[18]一般に、MASの治療は支持療法的な性質のものが多くなります。

気道から胎便を除去するために気管吸引法が用いられることがあるが、この方法の有効性は疑問視されており、害を及ぼす可能性がある。^[19]

MAS の場合、ヘモグロビンの酸素飽和度を 92% 以上に保つために、少なくとも 12 時間の酸素補給が必要です。呼吸困難の重症度は MAS 新生児によって大きく異なり、酸素補給が最小限で済む場合もあれば、まったく必要ない場合もありますが、重症の場合は人工呼吸器が必要になることもあります。^{[20] [2]}望ましい酸素飽和度は 90% から 95% で、PaO _{2 は}90mmHg まで上がることがあります。^[17]肺の深部に濃い胎便がある場合は、人工呼吸器が必要になることがあります。極端な場合は、人工呼吸器療法に反応しない乳児に体外式膜型人工肺(ECMO) を使用することもあります。 ^[2] ECMO を使用している間は、体が胎便を吸収し、関連するすべての障害が解消する時間があります。この治療に対する反応は非常に良好で、ECMO を使用している間の MAS の生存率は 94% 以上です。^[21]

MAS の乳児の人工呼吸は困難な場合があり、MAS は個々人によって影響が異なるため、人工呼吸管理をカスタマイズする必要がある場合があります。MAS の新生児の中には、肺に均一な変化がみられる場合もあれば、肺に一貫性がなく不均一な変化がみられる場合もあります。換気を最適化し、非同期呼吸に関連する気胸のリスクを最小限に抑えるために、鎮静剤や筋弛緩剤が使用されるのが一般的です。^[18]

吸入された一酸化窒素（iNO）は血管平滑筋に作用し、選択的な肺血管拡張を引き起こします。これは肺の換気領域内で血管拡張を引き起こし、換気と灌流の不均衡を減らして酸素化を改善するため、 PPHNの治療に最適です。iNOを利用した治療は、MASの結果として低酸素性呼吸不全とPPHNを患う新生児のECMOの必要性と死亡率を低下させます。しかし、PPHNの乳児の約30〜50％はiNO療法に反応しません。^[17]

MAS では炎症が大きな問題となるため、治療には抗炎症薬が使用されます。

グルココルチコイドは強力な抗炎症作用があり、好中球、好酸球、単核細胞、その他の細胞の移動と活性化を減らす働きがあります。グルココルチコイドは好中球の肺への移動を減らし、内皮への付着を減少させます。したがって、これらの細胞から放出されるメディエーターの作用が減少し、炎症反応が減少します。^{[22] [11]}

グルココルチコイドはまた、グルココルチコイド受容体に結合すると、活性化複合体が核内に移動し、mRNAの転写を阻害するというゲノム作用機序を有する。最終的には、様々なタンパク質が生成されるかどうかに影響を与える。核因子（NF-κB）およびタンパク質活性化因子（AP-1）の転写を阻害することで、炎症誘発性サイトカイン（IL-1、IL-6、IL-8、TNFなど）、酵素（PLA ₂、COX-2、iNOsなど）、およびその他の生物学的に活性な物質の発現が減弱する。^{[23] [22] [11]グルココルチコイドの抗炎症効果は、PLA} ₂の活性を阻害するリポコルチンの活性を増強することによっても実証され、それによりアラキドン酸およびリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ経路のメディエーターの産生が減少する。 ^[22]

抗炎症薬は、胎便吸引後わずか1時間で効果が薄れる可能性があるため、できるだけ早く投与する必要があります。たとえば、デキサメタゾンの早期投与により、ガス交換が大幅に促進され、換気圧が低下し、気管支肺胞領域の好中球数が減少し、浮腫形成と酸化性肺障害が減少しました。^{[11]しかし、グルココルチコイドは感染のリスクを高める可能性があり、このリスクはグルココルチコイド治療の用量と期間とともに増加します。}糖尿病の悪化、骨粗鬆症、皮膚萎縮、小児の成長遅延などの他の問題が発生する場合があります。^[23]

ホスホジエステラーゼ（PDE）はcAMPとcGMPを分解し、 MASの新生児の呼吸器系内では、炎症誘発性および平滑筋収縮活性のため、PDEのさまざまなアイソフォームが関与している可能性があります。したがって、PDEの非選択的および選択的阻害剤は、MAS治療に使用できる可能性があります。ただし、PDE阻害剤の使用は心血管系の副作用を引き起こす可能性があります。メチルキサンチンなどの非選択的PDE阻害剤は、細胞内のcAMPとcGMPの濃度を高め、気管支拡張と血管拡張をもたらします。さらに、メチルキサンチンはカルシウム、アセチルコリン、モノアミンの濃度を低下させ、プロスタグランジンなどの炎症と気管支収縮のさまざまなメディエーターの放出を制御します。選択的PDE阻害剤はホスホジエステラーゼの1つのサブタイプを標的とし、MASではPDE-3、PDE-4、PDE-5 、PDE-7の活性が増強される可能性がある。^[11]例えば、ミルリノン（選択的PDE3阻害剤）はMASの新生児の酸素化と生存を改善した。^[24]

アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ（COX）とリポキシゲナーゼを介して、プロスタグランジンやロイコトリエンなどのさまざまな物質に代謝され、強力な炎症誘発作用と血管作動作用を示します。COX、特にCOX-2を阻害することで（選択的または非選択的薬剤を介して）、炎症と浮腫を軽減できます。ただし、COX阻害剤は消化性潰瘍を誘発し、高カリウム血症と高ナトリウム血症を引き起こす可能性があります。さらに、COX阻害剤はMASの治療に大きな反応を示していません。^[11]

胎便は通常無菌ですが、様々な細菌の培養物が含まれている可能性があるため、適切な抗生物質を処方する必要があるかもしれません。^[17]

希釈したサーファクタントによる肺洗浄は、MASの新生児にどれだけ早く行うかによって潜在的な利点がある。この治療法は、空気漏れ、気胸、 ECMOの必要性、死亡に効果があるため有望である。早期介入と軽度のMASの新生児への使用はより効果的である。しかし、新生児の肺に大量の液体を注入することは危険であり（特に肺高血圧症を伴う重度のMASの場合）、低酸素症を悪化させて死亡につながる可能性がある。^[25]

もともと、MAS は胎便が気道を物理的に塞ぐことで発症すると考えられていました。そのため、MSAF で生まれた新生児が MAS を発症するのを防ぐため、肩部娩出前の口腔咽頭および鼻咽頭領域の吸引とそれに続く気管吸引が 20 年間実施されてきました。この治療法は、治療を受けなかった MSAF で生まれた新生児と比較して MAS の発症率が大幅に低下したと報告されたため、効果的であると考えられていました。^[26]この主張は後に反証され、その後の研究では、MSAF で生まれた乳児の肩部娩出前の口腔咽頭および鼻咽頭の吸引は MAS やその合併症を予防しないという結論が出されました。^[2]実際、より多くの問題や損傷 (粘膜損傷など) を引き起こす可能性があるため、推奨される予防的治療法ではありません。^{[19]胎便の排出と吸引は}子宮内で起こる可能性があるため、吸引ではMASの発生率を大幅に減らすことはできないかもしれません。そのため、出産時に胎便がすでに肺の奥深くにある可能性があるため、吸引は不要で無意味になります。^[17]

歴史的に、羊水注入はMSAFが存在する場合に使用されており、分娩中に経頸管的に液体を注入するものである。その考え方は、濃い胎便を薄めてその潜在的な病態生理学を軽減し、MASの症例を減らすことであった。なぜなら、濃い胎便の場合、MASの頻度が高いからである。^{[2]しかし、}臍帯脱出や分娩延長などの関連リスクがある。英国国立衛生研究所（NICE）のガイドラインは、MSAFの女性に羊水注入を行わないことを推奨している。^[18]

妊娠7回に1回はMSAFを呈し、そのうち約5%の乳児がMASを発症する。^[1] MSAFは妊娠42週で23～52%に認められるため、妊娠期間が長くなるにつれてMASの頻度は増加し、過期妊娠で最も有病率が高くなります。逆に、早産はMSAFと関連していることは多くありません（MSAFを伴うのは全体で約5%のみです）。41週を超える妊娠の女性で陣痛が誘発される集団では、MASの発症率は低下します。^[4] MASのリスクを高めると考えられる素因は多数疑われています。例えば、アフリカ系アメリカ人、アフリカ系、太平洋諸島系の母親は、他の民族グループの母親と比較してMSAFのリスクが高くなります。^{[27] [6]}

MASを予防する効果的な方法と効果的な治療法の両方を開発することに研究が集中しています。たとえば、抗炎症剤、サーファクタント補充療法、抗生物質療法の有効性について調査が行われています。たとえばグルココルチコイドの薬理学的特性、投与量、投与方法、タイミング、薬物相互作用などについてさらに研究を行う必要があります。^[22]さらに、MASの新生児に対する挿管と胎便の吸引が有益なのか、有害なのか、それとも単に冗長で時代遅れの治療法なのかについての研究がまだ行われています。一般的に、MASに対する一般的に受け入れられている治療プロトコルと効果的な治療計画はまだありません。

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