Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 行政ルート | オーラル |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| PubChem CID |
|
| IUPHAR/BPS |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| チェビ |
|
| ケムブル |
|
| CompToxダッシュボード（EPA） |
|
| ECHAインフォカード | 100.167.334 |
| 化学的および物理的データ | |
| 式 | C 22 H 24 F N 5 O 4 |
| モル質量 | 441.463 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
ブリバニブアラニネート（INN /USAN）は、BMS-582664としても知られる、経口投与用の治験段階の抗腫瘍薬です。この薬剤は、最も一般的な肝臓がんである肝細胞がん（悪性肝癌とも呼ばれる）の治療薬として、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって開発されていました。ブリバニブは現在、開発段階を終了しています。
ブリバニブアラニネートは、（ソラフェニブと同様に）複数の標的に作用するチロシンキナーゼ阻害剤である。
ブリバニブアラニネートは、VEGFRおよび線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）も阻害します。FGFRは、肝細胞癌（HCC）の発症機序において重要な役割を果たすことが知られています。現在までに、ブリバニブアラニネートは、世界中で4,000人以上の患者を対象とした29件の研究で調査されています。
肝細胞癌[ 1 ]は肝臓の原発癌であり、女性よりも男性に多く見られます。この疾患は主に肝硬変（肝臓の瘢痕化）のある人、またはB型肝炎やC型肝炎に感染した後に発症します。症状には、腹部の痛みや腫れ、体重減少、脱力感、食欲不振、吐き気などがあります。肝細胞癌は重篤で生命を脅かす疾患であり、全生存率が低いことが知られています。[ 2 ] 治療法の選択は主に疾患の進行度によって異なりますが、癌を治癒させる唯一の証明された治療法は、腫瘍の外科的切除または肝臓の摘出と移植による置換ですが、これらの治療法はごく少数の患者にしか適用できません。その他の治療法には、化学療法や免疫療法があります。ラジオ波焼灼療法やエタノール注入療法も小さな腫瘍の除去に用いられます。[ 3 ]
肝機能障害、転移、またはその両方の結果、手術を受ける患者はわずか 10% ～ 20% です。手術を受けた患者の 5 年生存率は 25% ～ 50% です。肝細胞癌の治療には、いくつかの化学療法剤が評価されています。ドキソルビシン(商品名アドリアマイシン、別名ヒドロキシダウノルビシン) は、HCC で最も広く使用されている薬剤で、HCC 患者で 4% ～ 10.5% の奏効率を示しています。研究によると、ドキソルビシンをシスプラチン、IFN、および5-フルオロウラシルと併用した場合、全奏効率 (OR) は 2 倍になりますが、全生存率(OS) は 2 倍にはなりません。血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血小板由来増殖因子受容体、raf、c-kit、flt-3を阻害する多標的チロシンキナーゼ阻害剤ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）は、肝細胞癌（HCC）による増殖および血管新生を阻害することが示されている。また、ソラフェニブはHCC患者の全生存期間（OS）を大幅に改善することも示されている。これらの結果に基づき、研究者らは、この種の薬剤がHCCの治療に有効である可能性があると結論付けた。
ブリバニブはVEGFR-2阻害剤BMS-540215のアラニンエステルであり、生体内で活性部分BMS-540215に加水分解される。二重チロシンキナーゼ阻害剤であるBMS-540215は、 VEGFR および線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）チロシンキナーゼを強力かつ選択的に阻害する。[ 4 ] [ 5 ]
BMS-540215は、ヒトVEGFR-2のATP競合阻害剤であり、IC50値は25 nmol/L、Ki値は26 nmol/Lです。さらに、VEGFR-1（IC50 = 380 nmol/L）およびVEGFR-3（IC50 = 10 nmol/L）も阻害します。BMS-540215は、FGFR-1（IC50 = 148 nmol/L）、FGFR-2（IC50 = 125 nmol/L）、およびFGFR-3（IC50 = 68 nmol/L）に対しても良好な選択性を示しました。さらに、BMS -540215は、 VEGFおよびFGFによって刺激された内皮細胞の増殖を、それぞれIC50値40および276 nmol/Lで選択的に阻害することがin vitroで示されています。[ 6 ] [ 7 ]また、複数の用量レベルで広範囲の生体内抗腫瘍活性を示し、大きな腫瘍の停滞を誘導することから、肝細胞癌（HCC）の治療において役割を果たす可能性があることが示唆されている。
ブリバニブ治療が腫瘍増殖抑制を引き起こす正確なメカニズムは十分に解明されていません。進行中の研究では、ブリバニブがin vitroおよびin vivoの両方の効果に基づいて宿主内皮に影響を与えることが示されています。ブリバニブは、腫瘍細胞への栄養素と成長因子の供給を遮断することにより、腫瘍塊の拡大を防ぐ可能性があります。
最近の研究では、ブリバニブが腫瘍の増殖を効果的に阻害し、ブリバニブによる増殖阻害は、VEGFR-2の不活性化、アポトーシスの増加、微小血管密度の減少、細胞増殖の阻害、およびサイクリンD1、Cdk-2、Cdk-4、サイクリンB1、リン酸化c-Mycなどの細胞周期調節因子のダウンレギュレーションと関連していることが示されました。 [ 4 ]この研究に基づいて、研究者らは、正の細胞周期調節因子の減少による細胞周期停止が、観察された増殖阻害の原因である可能性があると結論付けました。同じ研究では、ブリバニブによる治療が、対照と比較して増殖細胞数の減少にもつながったことが示されました。
肝細胞癌に対する第II相試験では、許容可能な安全性プロファイルとHCCに対する有効性を示す結果が示されたが、その後の4つの第III相試験では、ソラフェニブまたはプラセボと比較して生存率の向上は見られず、有害事象の発生率が増加したことが判明した。[ 8 ]
2011年10月27日、欧州委員会は、肝細胞癌の治療薬であるブリバニブアラニネートに対し、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に希少疾病用医薬品指定（EU/3/11/918）を付与した。 [ 9 ]希少疾病用医薬品指定の時点で、EUでは肝細胞癌の治療薬として複数の医薬品が承認されていた。