MRI造影剤

MRI造影剤は、磁気共鳴画像（MRI）における体内構造の視認性を向上させるために使用される造影剤です。 ^[1]造影増強に最も一般的に使用される化合物は、ガドリニウムベースの造影剤（GBCA）です。このようなMRI造影剤は、経口または静脈内投与後に体組織内の核の緩和時間を短縮します。

MRI スキャナでは、体の一部が強力な磁場にさらされ、組織内の水の水素原子核 (「スピン」) が磁場の方向に分極します。強力な高周波パルスが適用され、水素原子核によって生成された磁化が受信コイルの方向に傾き、スピン分極が検出されます。核スピンの共鳴周波数に一致するランダムな分子回転振動によって、「緩和」メカニズムが提供され、正味の磁化が、適用された磁場と一致する平衡位置に戻ります。受信器によって検出されたスピン分極の大きさは、MR 画像の形成に使用されますが、T1 緩和時間と呼ばれる特徴的な時定数で減衰します。異なる組織内の水プロトンは異なる T1 値を持ち、これが MR 画像の主なコントラスト源の 1 つです。造影剤は通常、近くの水プロトンの T1 値を短縮しますが、場合によっては増加させ、画像のコントラストを変更します。

臨床的に使用される MRI 造影剤のほとんどは、近くの造影剤との相互作用により組織内の陽子の T1 緩和時間を短縮することで機能します。造影剤内の強力な常磁性金属イオンの熱駆動運動により振動磁場が生成され、誘導分極の減衰率を高める緩和メカニズムが提供されます。検査対象の組織の空間領域にわたるこの分極の体系的なサンプリングが、画像構築の基礎となります。

MRI 造影剤は、対象に応じて、血流に注入するか経口投与することができます。経口投与は消化管スキャンに適していますが、血管内投与は他のほとんどのスキャンに有効です。

MRI造影剤は次のように分類できる^[2]。

• 化学組成
• 投与経路
• 磁気特性
• 生体内分布と応用:
  • 細胞外液造影剤（静脈内造影剤）
  • 血液プール造影剤（血管内造影剤）
  • 臓器特異的造影剤（消化管造影剤および肝胆道造影剤）
  • 活性標的化/細胞標識剤（腫瘍特異的薬剤）
  • 応答性（スマートまたは生体活性）エージェント
  • pH感受性物質

ガドリニウム（III）含有MRI造影剤（単に「ガド」または「ガド」と呼ばれることが多い）は、MR血管造影における血管の強調や、血液脳関門（BBB）の劣化に伴う脳腫瘍の強調に最も一般的に使用されている。 ^{[3] [4]} 1988年から2017年までに、世界中で4億5000万回以上の投与が行われた。^[5]大動脈やその分枝などの大血管の場合、投与量は体重1kgあたり0.1mmolと低くてもよい。より細い血管には、より高い濃度が使用されることが多い。^[6]濃度がはるかに高い場合、ガドリニウムのT2短縮効果が大きくなり、ガドリニウムの輝度が周囲の体組織よりも低くなる。^[7]しかし、そのような濃度では、体組織への毒性が大きくなる。^[8]

Gd ³⁺キレートは親水性で、損傷のない血液脳関門を容易に通過しません。そのため、血液脳関門が損なわれGd(III)が漏れ出ている病変や腫瘍の強調表示に有用です。^{[9] [a]}体の他の部分では、Gd ^3+は最初は循環内に残りますが、その後間質腔に分布するか、腎臓によって排出されます。

利用可能なガドリニウム造影剤（GBCA）（ブランド名、EMA ^{[10] [いつ？ ]}およびFDAによって1988年にヒトへの使用が承認された; ^{[11] [12]} （標準用量^[13]））：

• 大環状分子
  • イオン性
    • ガドテレート( Dotarem、Clariscan ): EMA、FDA ( SD : 0.1 mmol/kg ) ^[14]
  • 非イオン性
    • ガドブトロール( Gadovist [EU] / Gadavist [US]): EMA、FDA ( SD : 0.1 mmol/kg ) ^[14]
    • ガドテリドール（プロハンス）：EMA、FDA（SD：0.1 mmol/kg）^[14]
    • ガドピクレノール（エルシレム、ビューウェイ）：EMA、FDA（SD：0.05 mmol/kg）^[15]
• リニア（EMA ^[16]によって停止）
  • イオン性
    • ガドペンテト酸（マグネビスト、EU：マグネギタ、ガド-MRTラティオファーム）：FDA（SD：0.1 mmol/kg）^[14]
    • ガドベン酸（マルチハンス）：FDA、EMA（肝臓）（SD：0.1 mmol/kg）^[14]
    • ガドペンテト酸ジメグルミン（マグネトール）^[14]
    • ガドキセテート（エオビスト、EU：プリモビスト）：FDA（SD：0.025 mmol/kg）^[14]
  • 非イオン性
    • ガドベルセタミド（オプティマーク）：FDA（SD：0.1 mmol/kg）^[14]
    • ガドジアミド（オムニスキャン）：FDA（SD：0.1 mmol/kg）^[14]

• アルブミン結合ガドリニウム錯体
  • ガドホスベセット（アブラバール、旧称バソビスト）：FDA（SD：0.1 mmol/kg）
  • ガドコレチン酸
• ポリマーガドリニウム錯体
  • ガドメリトール
  • ガドメル 17

• ガドキセチン酸（プリモビスト[EU] /エオビスト[US]）は、50%が肝臓に吸収されて排泄され、50%が腎臓に吸収されて排泄されるため、肝胆道系薬剤として使用されます。

急性または慢性の腎臓病の患者におけるGd ^{3+キレート}の使用は、腎性全身性線維症（NSF）^{[17] [18] [19]}を引き起こす可能性がある。これは、強皮症やある程度は硬化性粘液水腫に似た、まれではあるが重篤な全身性疾患である。造影剤の注入後、数ヶ月経ってから発症することがある。 ^[20]腎機能が重度に低下した患者はNSFのリスクが高く、透析患者は軽度の慢性腎臓病の患者よりもリスクが高い。^{[21] [22]} NSFは、線状および大環状^{[23] [24]}（大環状イオン化合物はGd ^{3+ を}放出する可能性が最も低いことが判明している）^{[25] [17]}ガドリニウム含有MRI造影剤によって引き起こされる可能性があるが、線状造影剤による場合の方がはるかに多い。

NSFは重篤な疾患であるのに対し、ガドリニウム沈着症（GDD）は痛み（頭痛など）、疲労、および/またはガドリニウム沈着を伴う軽度の疾患である。^[26]

遊離した可溶性水性イオンとしてのガドリニウム(III)は毒性が強いが、キレート化合物は腎臓疾患のない人にとっては一般的に安全であると考えられている。遊離Gd ³⁺の平均致死量は0.34 mmol/kg（IV、マウス）^[27]または100～200 mg/kgであるが、Gd ³⁺がキレートされるとLD50は31倍に増加する^[28]。^[29]

ガドリニウム造影剤を使用した場合の薬物有害反応の範囲は、ヨウ素造影剤（放射線造影剤）を使用した場合よりも広い。^[30]

線状または環状ガドリニウムベースの造影剤を1回以上注射すると、ガドリニウムは脳、心筋、腎臓、肝臓、その他の臓器に長期間にわたって残留することが分かっています。^{[31] [32]}その量は、注射時の腎障害の有無、リガンドの分子構造、投与量によって異なります。^[要出典]

試験管内研究では、ガドリニウム造影剤が神経毒性があることが判明しており、^[33]ある研究では、 MRI の歯状核の信号強度（ガドリニウム沈着を示す）が言語流暢性の低下と相関していることが判明しています。^[34] 混乱は、可能性のある臨床症状として頻繁に報告されています。^[33] FDA は、ガドリニウム造影剤の使用を、その使用によってのみ必要な情報が得られる検査に限定するように医師に求めています。^[35] 1 mmol を超える用量の脊髄内注射は、重篤な神経学的合併症に関連しており、死に至る可能性があります。 ^{[36] [37]}静脈内注射では、グリンパティック系が GBCA の脳への主なアクセスである可能性があります。^{[38] [39]}

ガドリニウムを含む造影剤にさらされた後、脳やその他の組織にガドリニウムが残留するという証拠が続いたため、ヒト用医薬品委員会（CHMP）による安全性レビューが行われ、EMAは2017年にGd ³⁺の結合親和性が低い線状ガドリニウムベースの造影剤のほとんどのブランドの静脈内使用の認可を制限または停止しました。 ^{[16] [40]}

米国では、この研究を受けてFDAはガドリニウム系造影剤のクラス警告を改訂した。ガドリニウム系造影剤の使用は造影剤の保持特性を慎重に考慮した上で行うべきであり、生涯に複数回の投与が必要な患者、妊娠中および小児患者、炎症性疾患の患者には特に注意する必要がある。可能であれば、繰り返しのGBCA画像検査、特に間隔の短いMRI検査を最小限に抑える。ただし、必要なGBCA MRIスキャンを避けたり延期したりしてはならない。^[41]

2017年12月、FDAはこれらの警告をすべてのGBCAに含めることを要求すると発表しました。FDAはまた、患者教育の強化を求め、ガドリニウム造影剤ベンダーにこれらの薬剤の安全性を評価するための追加の動物実験と臨床研究を実施することを要求しました。^[42]

フランスの保健当局は、GBCAの投与量を可能な限り低く抑え、それなしでは重要な診断情報が得られない場合にのみ投与することを推奨している。^[43]

世界保健機関は2009年11月に、いくつかのガドリニウム造影剤の使用に関する制限を発表し、「高リスクのガドリニウム含有造影剤（オプティマーク、オムニスキャン、マグネビスト、マグネギータ、ガドMRTラティオファーム）は、重度の腎臓疾患のある患者、肝臓移植を予定している患者、または最近肝臓移植を受けた患者、および生後4週間までの新生児には禁忌である」と述べた。^[44]

妊娠中の磁気共鳴画像診断では、ガドリニウム造影剤を妊娠初期に使用すると、小児期に数種類のリウマチ、炎症性疾患、浸潤性皮膚疾患と診断されるリスクがわずかに高まることが、出生前にガドリニウム造影剤に曝露された397人の乳児を対象とした後ろ向き研究で明らかになった。^[45]同じ研究によると、妊娠後期では、ガドリニウム造影剤を使用すると、死産または新生児死亡のリスクがわずかに高まることがわかっている。^[45]

アナフィラキシー反応はまれで、約0.03～0.1％の確率で発生します。^{[医学的引用が必要]}

鉄酸化物造影剤には、超常磁性酸化鉄（SPIO）と超小型超常磁性酸化鉄（USPIO）の2種類がある。これらの造影剤は、鉄酸化物ナノ粒子の懸濁コロイドで構成されており、画像撮影中に注入すると吸収組織のT2信号を減少させる_。SPIOおよびUSPIO造影剤は、肝臓病変の評価にいくつかの例で効果的に使用されている。^{[46] [47]}

• フェリデックスIV（別名エンドレム、フェルモキシド）。この製品は2008年11月にAMAGファーマによって製造中止となった。^[48]
• Resovist（別名Cliavist）は2001年に欧州市場で承認されましたが、2009年に生産が中止されました。^[49]
• シネレム（別名コンビデックス）。ゲルベは2007年にこの製品の販売承認申請を取り下げた。^[50]
• ルミレム（別名ガストロマーク）ガストロマークは1996年にFDAに承認され^[51]、2012年に製造元によって製造中止となった。^{[52] [53]}
• クラリスカン（PEG-フェロ、フェルグローズ、NC100150とも呼ばれる）。この鉄ベースの造影剤は商業的に発売されることはなく、安全性の懸念から2000年代初頭に開発が中止された。^[54] 2017年にGEヘルスケアは、ガドテル酸をガドテル酸メグルミンとして含むマクロ環状細胞外ガドリニウムベースの造影剤をクラリスカンという商標で発売した。^[55]

超常磁性鉄白金粒子（SIPP）が報告されており、より一般的な酸化鉄ナノ粒子と比較して、T _{2緩和能が著しく優れている。SIPP は}リン脂質でカプセル化され、ヒト前立腺癌細胞を特異的に標的とする多機能SIPP ステルス免疫ミセルも作成された。 ^[56]ただし、これらはまだヒトで試されていない治験薬である。最近の研究では、多機能 SIPP ミセルが合成され、前立腺特異的膜抗原に対するモノクローナル抗体と結合した。^[56]この複合体は、in vitro でヒト前立腺癌細胞を特異的に標的としており、これらの結果は、SIPP が将来、腫瘍特異的造影剤としての役割を果たす可能性があることを示唆している。^[要出典]

Mn-DPDP（マンガホジピル）などのマンガン（II）キレートは_T1信号を増強する。^[57]このキレートは体内でマンガンとDPDPに解離し、マンガンは胆汁中に排泄され、DPDPは腎臓濾過によって除去される。^{[58]マンガホジピルは、}多発性硬化症などの神経変性疾患を含むヒトの神経イメージング臨床試験で使用されている。^{[59] [60]}マンガン（II）イオンは動物実験で造影剤としてよく使用され、MEMRI（マンガン増強MRI）と呼ばれることが多い。^{[61] Mn2 +}イオンはカルシウム輸送チャネルを介して細胞に入ることができるため、機能的脳イメージングに使用されている。^[62]

ポルフィリンやフタロシアニンとマンガン(III)キレート化合物も研究されている。^[57]

よく研究されている他の酸化鉄ベースのナノ粒子とは異なり、Mnベースのナノ粒子の研究は比較的初期段階にあります。^[63]

多種多様な経口造影剤が消化管の画像を強調することができます。これらには、 _T1信号増強用のガドリニウムおよびマンガンキレート、または鉄塩が含まれます。SPIO、硫酸バリウム、空気、粘土は_T2信号を下げるために使用されています。ブルーベリーや緑茶などのマンガン濃度の高い天然物も_T1増加コントラスト増強に使用できます。 ^[64]

パーフルオロカーボンの一種であるパー​​フルブロンは、小児科MRIの胃腸造影剤として使用されている。^[65]この造影剤は体腔内の水素イオンの数を減らすことで作用し、画像上で体腔が暗く見えるようになる。

最近の研究では、いくつかのアミノ酸がガドリニウムと結合する能力に基づいて、タンパク質ベースの造影剤の可能性が示唆されている。 ^{[66] [67] [68] [69]}

• ランタニドプローブ

ウィキメディア・コモンズには、磁気共鳴画像法で使用される造影剤に関連するメディアがあります。

• 「MRI造影剤」。magnetic -resonance.org。