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ヘム（アメリカ英語）、またはヘム（英連邦英語、どちらも/ hi:m / HEEMと発音）は、血流中の酸素と結合するために必要な、ヘモグロビンの環状の鉄含有分子成分です。2つの ビニル側鎖と2つのプロピオン酸側鎖を持つ4つのピロール環で構成されています。[1] ヘムは骨髄と肝臓の両方で生合成されます。[2]
ヘムは酸素分子を運ぶ能力があるため、哺乳類のさまざまな酸化還元反応で重要な役割を果たしています。反応には、酸化代謝（シトクロムc酸化酵素、コハク酸脱水素酵素）、シトクロムP450経路による異物 解毒（一部の薬物の代謝を含む）、ガス感知（グアニルシクラーゼ、一酸化窒素合成酵素）、およびマイクロRNA処理（DGCR8）が含まれます。[3] [4]
ヘムは「四座配位子として働くテトラピロールと、1つまたは2つの軸配位子に配位した鉄イオンからなる」配位錯体である。 [5]定義は曖昧で、多くの描写では軸配位子が省略されている。[6]金属タンパク質によって補欠分子族として配置される金属ポルフィリンのうち、ヘムは最も広く使用されているものの1つであり[7] 、ヘムタンパク質として知られるタンパク質ファミリーを定義する。ヘムは、血液中の赤い色素であるヘモグロビンの成分として最も一般的に認識されているが、ミオグロビン、シトクロム、カタラーゼ、ヘムペルオキシダーゼ、および内皮型一酸化窒素合成酵素など、生物学的に重要な他の多くのヘムタンパク質にも見られる。[8] [9]
haemという単語はギリシャ語の αἷμα haima「血」 に由来します。
関数
ヘムタンパク質は、二原子ガスの輸送、化学触媒、二原子ガスの検出、電子移動など、多様な生物学的機能を持っています。ヘム鉄は、電子移動または酸化還元化学において電子の供給源またはシンクとして機能します。ペルオキシダーゼ反応では、ポルフィリン 分子も電子源として機能し、共役環内のラジカル電子を非局在化することができます。二原子ガスの輸送または検出では、ガスはヘム鉄に結合します。二原子ガスの検出中、ガスリガンドがヘム鉄に結合すると、周囲のタンパク質の構造変化が誘発されます。 [10]一般に、二原子ガスは還元ヘム、つまり第一鉄 Fe(II) にのみ結合しますが、ほとんどのペルオキシダーゼは Fe(III) と Fe(IV) の間を循環し、ミトコンドリアの酸化還元、酸化還元に関与するヘムタンパク質は Fe(II) と Fe(III) の間を循環します。
ヘムタンパク質の元々の進化的機能は、分子状酸素が出現する前の祖先シアノバクテリアのような生物における原始的な硫黄ベースの光合成経路における電子伝達であったと推測されている。[11]
ヘムタンパク質は、タンパク質マトリックス内のヘム大環状分子の環境を変更することで、その驚くべき機能的多様性を実現しています。[12]たとえば、ヘモグロビンが組織に酸素を効果的に送達する能力は、ヘム分子の近くにある特定のアミノ酸残基によるものです。 [13]ヘモグロビンは、 pHが高く二酸化炭素濃度が低い場合、肺で酸素と可逆的に結合します。状況が逆転すると (pH が低く二酸化炭素濃度が高い場合)、ヘモグロビンは組織に酸素を放出します。ヘモグロビンの酸素結合親和性が酸性度と二酸化炭素濃度の両方に反比例するというこの現象は、ボーア効果として知られています。[14]この効果の背後にある分子メカニズムは、グロビン鎖の立体構造です。ヘム基に隣接するヒスチジン残基は、酸性条件 (運動中の筋肉内の溶解した CO2などによって引き起こされる) で正に帯電し、ヘム基から酸素を放出します。[15]
種類
主要ヘム
生物学的に重要なヘムの種類はいくつかあります。
最も一般的なタイプはヘムBです。他の重要なタイプにはヘムAとヘムCがあります。孤立したヘムは通常大文字で表され、タンパク質に結合したヘムは小文字で表されます。シトクロムaは、シトクロムc酸化酵素の一部を形成する膜タンパク質と特定の組み合わせのヘムAを指します。[18]
その他のヘム
- 以下のポルフィリンの炭素番号体系は、生化学者が使用する古い番号体系であり、上の表に示されているIUPACが推奨する 1 ～ 24 の番号体系ではありません。
- ヘムLはヘムBの誘導体で、ラクトペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼのタンパク質に共有結合している。ラクトペルオキシダーゼのグルタミル-375およびアスパルチル-225に過酸化物を加えると、これらのアミノ酸残基とヘム1-メチル基および5-メチル基との間にそれぞれエステル結合が形成される。[19]これら2つのメチル基との同様のエステル結合は、好酸球ペルオキシダーゼと甲状腺ペルオキシダーゼで形成されると考えられている。ヘムLは動物性ペルオキシダーゼの重要な特性の1つであり、植物性ペルオキシダーゼはヘムBを取り込んでいる。ラクトペルオキシダーゼと好酸球ペルオキシダーゼは、侵入した細菌やウイルスを破壊する保護酵素である。甲状腺ペルオキシダーゼは、重要な甲状腺ホルモンの生合成を触媒する酵素である。ラクトペルオキシダーゼは肺や排泄物に侵入した微生物を破壊するため、重要な保護酵素であると考えられています。[20]
- ヘムm は、ミエロペルオキシダーゼの活性部位に共有結合したヘム B の誘導体です。ヘムmには、ラクトペルオキシダーゼや好酸球ペルオキシダーゼなどの他の哺乳類ペルオキシダーゼのヘムlにも存在するヘム 1- および 5- メチル基の2 つのエステル結合が含まれています。さらに、メチオニルアミノ酸残基の硫黄とヘム 2- ビニル基の間にユニークなスルホンアミドイオン結合が形成され、この酵素に、塩化物イオンと臭化物イオンを次亜塩素酸イオンと次亜臭素酸イオンに容易に酸化するユニークな能力が与えられています。ミエロペルオキシダーゼは哺乳類の好中球に存在し、侵入した細菌やウイルス性因子を破壊する役割を果たしています。おそらく「誤って」次亜臭素酸イオンを合成しているのでしょう。次亜塩素酸イオンと次亜臭素酸イオンはどちらも非常に反応性の高い種であり、変異原性化合物であるハロゲン化ヌクレオシドの生成を引き起こします。[21] [22]
- ヘムDはヘムBの別の誘導体であるが、位置6の炭素のプロピオン酸側鎖がヒドロキシル化され、γ-スピロラクトンを形成する。リングIIIも位置5でヒドロキシル化され、新しいラクトン基にトランス配置されている。 [23]ヘムDは、低酸素圧で多くの種類の細菌の水への酸素還元の部位である。[24]
- ヘムSは、 2位に2-ビニル基の代わりにホルミル基を持つ点でヘムBと関連している。ヘムSは、いくつかの海洋性虫のヘモグロビンに見られる。ヘムBとヘムSの正しい構造は、ドイツの化学者ハンス・フィッシャーによって初めて解明された。[25]
シトクロムの名前は通常（常にではありませんが）、含まれるヘムの種類を反映しています。シトクロム a にはヘム A が含まれ、シトクロム c にはヘム C が含まれます。この慣例は、ヘム Aの構造が発表された際に初めて導入されたと考えられます。
ヘムの種類を示すために大文字を使用する
ヘムを大文字で表記する慣習は、Puustinen と Wikstrom の論文[26]の脚注で正式に定められ、どのような条件下で大文字を使用すべきかが説明されている。「ヘム構造を単独で表記する場合は大文字を使用することをお勧めします。小文字はシトクロムや酵素に自由に使用できるほか、個々のタンパク質結合ヘム グループ (たとえば、シトクロム bc および aa3 複合体、シトクロム b 5、bc 1複合体のヘム c 1 、 aa 3複合体のヘム a 3など) の表記にも使用できます。」つまり、化合物は大文字で表記されますが、構造内の特定のインスタンスでは小文字で表記されます。したがって、構造内に 2 つの A ヘム (ヘム a とヘム a 3 ) を持つシトクロム酸化酵素には、タンパク質 1 モルあたり 2 モルのヘム A が含まれます。シトクロム bc 1は、ヘム b H、 b L、 c 1を持ち、ヘム B とヘム C を 2:1 の比率で含んでいます。この慣習は、シトクロム aa3 のヘムの新しい単離法の生成物を、以前の調製物と区別するためにヘム A と命名した Caughey と York の論文に由来しているようです。「私たちの生成物は、以前に単離されたヘミン a を還元して他の研究者が溶液で得たヘム a とすべての点で同一ではありません (2)。このため、明らかな違いが合理化されるまで、私たちの生成物をヘム A と命名します。」[27]後の論文では、[28] Caughey のグループは単離されたヘム B と C および A に大文字を使用しています。
合成
ヘムを生成する酵素反応は、中間体がすべてテトラピロールであり、化学的にはポルフィリンに分類されるため、正確にはポルフィリン合成と呼ばれます。この反応は生物学全体で高度に保存されています。ヒトでは、この経路はほぼヘムの形成にのみ使用されます。細菌では、補因子F430やコバラミン（ビタミンB12 ）などのより複雑な物質も生成します。 [29]
この経路は、クエン酸回路（クレブス回路）からのアミノ酸グリシンとスクシニルCoAからのδ-アミノレブリン酸（dALAまたはδALA）の合成によって開始される。この反応を担う律速酵素であるALA合成酵素は、グルコースとヘムの濃度によって負に制御される。ヘムまたはヘミンによるALAの阻害のメカニズムは、mRNA合成の安定性を低下させ、ミトコンドリアにおけるmRNAの摂取を減少させることによる。このメカニズムは治療上重要である。ヘムアルギネートまたはヘマチンとグルコースの注入は、ALA合成酵素の転写を減少させることによって、このプロセスの先天性代謝異常症患者の急性間欠性ポルフィリン症の発作を中止することができる。[30]
ヘム合成に主に関与する臓器は肝臓（合成速度は全身のヘムプールに応じて大きく変化する）と骨髄（ヘムの合成速度は比較的一定で、グロビン鎖の生成に依存）であるが、すべての細胞が正常に機能するためにはヘムが必要である。しかし、その毒性のため、鉄を合成に使用できるようにするには、エモペキシン（Hx）などのタンパク質が生理的鉄貯蔵量を維持するために必要となる。[31]ヘムは、ビリルビン代謝の過程でヘモグロビンの異化における中間分子とみなされている。ヘムの合成における様々な酵素の欠陥は、急性間欠性ポルフィリン症、先天性赤血球系ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリン症、異型ポルフィリン症、赤血球系プロトポルフィリン症を含むポルフィリン症と呼ばれる疾患群を引き起こす可能性があります。 [ 32]
食品の合成
植物由来の肉代替品を製造するインポッシブル・フーズは、大豆の根から抽出したレグヘモグロビンと酵母を使った加速ヘム合成プロセスを採用し、その結果得られたヘムを肉なし（ビーガン）のインポッシブル・バーガーのパティなどの製品に加えている。レグヘモグロビン生成のためのDNAは大豆の根粒から抽出され、酵母細胞で発現されてヘムを過剰生産し、肉なしバーガーに使用している。[33]このプロセスにより、結果として得られる製品に肉のような風味が生まれるとされている。[34] [35]
劣化
分解は脾臓のマクロファージ内部で始まり、古くなって損傷した赤血球を循環から除去します。
最初のステップでは、ヘムは酵素ヘムオキシゲナーゼ（H2O）によってビリベルジンに変換されます。[36] NADPHが還元剤として使用され、分子状酸素が反応に入り、一酸化炭素（CO）が生成され、鉄が分子から鉄イオン（Fe 2+）として放出されます。[37] COは細胞メッセンジャーとして機能し、血管拡張に機能します。[38]
さらに、ヘムの分解は酸化ストレスに対する進化的に保存された反応であると思われる。簡単に言えば、細胞がフリーラジカルにさらされると、ヘムを異化するストレス応答性ヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1）アイソザイムの発現が急速に誘導される（下記参照）。[39]細胞が酸化ストレスに反応してヘムを分解する能力を飛躍的に高めなければならない理由は不明であるが、これは遊離ヘムの有害な影響を回避する細胞保護反応の一部であると思われる。大量の遊離ヘムが蓄積すると、ヘムの解毒/分解システムが圧倒され、ヘムが有害な影響を及ぼしやすくなる。[31]
2番目の反応では、ビリベルジンはビリベルジン還元酵素（BVR）によってビリルビンに変換されます。[40]
ビリルビンはタンパク質（血清アルブミン）に結合して促進拡散によって肝臓に輸送され、そこでグルクロン酸と結合して水溶性が増します。この反応はUDP-グルクロン酸転移酵素によって触媒されます。[41]
この形態のビリルビンは肝臓から胆汁中に排泄される。肝臓から胆管へのビリルビンの排泄は、能動的でエネルギー依存的かつ律速的なプロセスである。腸内細菌はビリルビンジグルクロニドを脱抱合して遊離ビリルビンを放出し、これは細菌酵素ビリルビン還元酵素によって再吸収されるか、ウロビリノーゲンに還元される。[42]
ウロビリノーゲンの一部は腸細胞に吸収され、腎臓に運ばれ、尿とともに排泄される（ウロビリノーゲンの酸化生成物であるウロビリンは、尿の黄色の原因である）。残りは消化管を下ってステルコビリノーゲンに変換される。これがステルコビリンに酸化され、排泄され、便の茶色の原因となる。[43]
健康と病気
恒常性下では、ヘムの反応性はヘムタンパク質の「ヘムポケット」への挿入によって制御されます。[要出典]しかし、酸化ストレス下では、ヘモグロビンなどの一部のヘムタンパク質は、ヘム補欠分子族を放出する可能性があります。[44] [45]このようにして生成されたタンパク質に結合していない（遊離）ヘムは、おそらくプロトポルフィリンIX環に含まれる鉄原子が原因で、フリーラジカルの生成を自由に触媒するフェントン試薬として作用し、高度な細胞毒性を示します。 [46]タンパク質の酸化と凝集、脂質過酸化による細胞毒性脂質過酸化物の形成を触媒し、酸化ストレスによってDNAを損傷します。親油性のため、ミトコンドリアや核などの細胞器官の脂質二重層を損傷します。[47]遊離ヘムのこれらの特性は、炎症誘発性アゴニストに反応してプログラム細胞死を起こすように様々な細胞型を感受性にすることができ、これはマラリア[48]や敗血症[49]などの特定の炎症性疾患の発症に重要な役割を果たす有害な影響である。
癌
肉由来のヘム鉄の摂取量が多いと大腸がんのリスクが上昇するという関連性がある。[50]
アメリカがん研究所（AICR）と世界がん研究基金（WCRF）は2018年の報告書で、ヘム鉄を含む食品が大腸がんのリスクを高めるという証拠は限られているが示唆的であると結論付けました。[51] 2019年のレビューでは、ヘム鉄の摂取は乳がんのリスク増加と関連していることがわかりました。[52]
遺伝子
以下の遺伝子はヘムを生成するための化学経路の一部です。
- ALAD：アミノレブリン酸δ-脱水酵素（欠乏するとALA脱水酵素欠損性ポルフィリン症を引き起こす） [53]
- ALAS1 : アミノレブリン酸、δ-、シンターゼ 1
- ALAS2 : アミノレブリン酸δ-合成酵素2（欠乏すると鉄芽球性貧血/低色素性貧血を引き起こす）
- CPOX：コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（欠乏すると遺伝性コプロポルフィリン症を引き起こす） [54]
- FECH :フェロキラターゼ（欠乏すると骨髄性プロトポルフィリン症を引き起こす）
- HMBS：ヒドロキシメチルビラン合成酵素（欠乏すると急性間欠性ポルフィリン症を引き起こす） [55]
- PPOX：プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ（欠乏すると多型性ポルフィリン症を引き起こす） [56]
- UROD：ウロポルフィリノーゲン 脱炭酸酵素（欠乏すると晩発性皮膚ポルフィリン症を引き起こす） [57]
- UROS :ウロポルフィリノーゲンIII合成酵素(欠乏すると先天性赤血球系ポルフィリン症を引き起こす)
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