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| H19 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | H19、BWS、LINC00008、ASM1、NCRNA00008、インプリントされた母体発現転写物、D11S813E、MIR675HG、インプリントされた母体発現転写物（非タンパク質コード）、H19インプリントされた母体発現転写物、WT2、PRO2605、ASM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：103280;ジーンカード：H19; OMA :H19 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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H19は長い非コードRNAの遺伝子で、ヒトやその他の生物に存在します。H19は体重と細胞増殖の抑制（または制限）に関与しています。[3]この遺伝子は、一部の癌の形成や遺伝子発現の調節にも関与しています。[4]
H19遺伝子は、刷り込みとして知られる現象において、片方の親の対立遺伝子でのみ発現する。[5] H19は、母親から受け継いだ対立遺伝子からのみ転写され、父親のH19対立遺伝子は発現しない。[6] H19は、ラットの成体骨格筋（「ASM」）で発現するため、最初はASM（成人骨格筋）と名付けられた。[7] H19は、異常なH19発現がベックウィズ・ヴィーデマン症候群（「BWS」）やシルバー・ラッセル症候群に関与する可能性があるため、BWSとしても知られている。[8]精子中のH19刷り込み遺伝子におけるエピジェネティクスの調節不全は、男性不妊症に関連していることが観察されている。[9]
遺伝子特性
H19 遺伝子には 3 つのSp1結合部位が含まれていますが、これらの 3 つの部位は、欠失アッセイで転写活性を示さなかった配列の一部に存在します。[10]その結果、これらの Sp1 結合部位は、H19 遺伝子の転写の制御にあまり寄与しないと予想されます。H19 遺伝子配列には、転写因子のC/EBPファミリーの結合部位も含まれています。[10]これらの C/EBP 転写因子結合部位の 1 つには、CpG 部位も含まれています。[10] DNA 構築物上のこの CpG 部位の in vitro メチル化は、H19 遺伝子の転写を強く阻害しました。[10]
Kopfらは、ヒト絨毛癌由来の細胞株において、H19の転写が5'上流領域と3'下流領域の両方によって同時に制御されていることを発見した。[11] Kopfらは、 H19のこの同時かつ双方向の調節には、 AP2転写因子ファミリーのメンバーが関与している可能性があると示唆している。[11]
H19遺伝子の転写はE2F1転写因子の存在によって活性化されることも示されている。[12] [13]
RNA製品
H19遺伝子は2.3kbのRNA産物をコードしている。[14] これはRNAポリメラーゼIIによって転写され、スプライスされ、ポリアデニル化されるが、翻訳されないようである。[15]
多くの研究を経て、研究者たちは最終的に、以下の理由から H19 遺伝子の最終産物は RNA 鎖であると結論付けました。
- H19 RNA産物はヒトとげっ歯類においてヌクレオチドレベルで進化的に保存されている[16]
- オープンリーディングフレームは知られていない。H19 mRNAは3つのリーディングフレームすべてにストップコドンを含んでいる[15]
- ヒトH19のcDNA版には、刷り込み遺伝子の特徴である短いイントロンが含まれていない[16]
- RNA配列は進化的に高度に保存されているが、アミノ酸レベルでは保存性が全く欠如していた[16]
- H19 RNA配列の自由エネルギー（熱力学）解析により、16個のヘリックスと様々なヘアピンループを含む多数の二次RNA構造の可能性が明らかになった[16]
- H19 RNAのin situハイブリダイゼーションにより、それが細胞質リボ核タンパク質粒子に局在することが明らかになり、H19 RNAがリボ調節因子として機能するのではないかと示唆する人もいます。[17]
H19 の機能喪失および過剰発現実験により、次の 2 つのことが明らかになりました。
- H19の喪失はマウスでは致命的ではない[18]
- H19の過剰発現は優性かつ致死的な変異である[14]
H19 機能が失われたマウスは、BWSの赤ちゃんに似た過成長表現型を示します。[18]このことから、研究者は、おそらく H19 RNA 発現の唯一の機能はIGF2 (インスリン成長因子 2) の発現を制御することであると示唆しています。 [18] IGF2 の過剰発現は過成長の原因となる可能性があり、一般的に IGF2 は H19 が存在しない場合に発現します。H19 を過剰発現するマウスの胚は、胚発生 14 日目から出生までの間に死亡する傾向があります。[14] Brunkowらは、胚発生マウスにおける H19 過剰発現の致死性について 2 つの理由を示唆しています。
- H19が通常発現する組織（肝臓や腸など）での過剰発現が致死効果を引き起こした[14]
- これは、H19遺伝子の量が胎児において厳密に制御されていることを示唆している。
- H19が通常は発現しない組織（例えば脳）で発現すると致死効果が生じる[14]
表現のタイムライン
初期の胎盤（妊娠6～8週）では、両親のH19アレル（母親と父親）の両方が発現します。[19] [20]
妊娠10週以降および満期胎盤では、H19は母親の染色体からのみ発現する。[19] [20]胎児では、H19の母親の発現は内胚葉組織および中胚葉組織に存在する。[14]胚発生全体を通じて、H19の発現が二対立遺伝子から一対立遺伝子まで制御されていることは、制御が胚および胚体外組織の成長に不可欠であることを示唆している。[19]出生直後、H19の発現は骨格筋を除くすべての組織でダウンレギュレーションされる。[14]
タノスらによる研究では、骨格筋細胞におけるH19 RNAの蓄積は、分化中の筋細胞におけるそのRNAの安定化のみによるものであることが示唆されている。[21]
女性では、H19は思春期と妊娠中の乳腺で出生後に発現し、妊娠中は子宮で発現します。[22]
ショシャニらによる研究では、 H19は出生後も肝臓、特に二倍体肝細胞で高発現し続けることが示唆されている。[23]
エピジェネティクス
ゲノムインプリンティングは、妊娠における母親と父親の遺伝子の利害の対立によって生じたと推測されている。[24]
妊娠中、父親は母親が自分の資源をできるだけ多く、子孫の成長（利益）のために使うことを望んでいます。[24]しかし、母親は、同じ妊娠期間中に、現在妊娠している子供の健康を損なうことなく、将来の出産のためにできるだけ多くの資源を節約したいと考えています。[24]
H19には、インプリンティング制御領域でもある差次的メチル化領域が含まれています。このインプリンティング制御領域は、親からの遺伝に応じてCpGで差次的メチル化されます。通常、H19の父方のコピーはメチル化されてサイレント状態ですが、母方のコピーは低メチル化または非メチル化状態で、子細胞で発現します。H19プロモーターのメチル化は、H19の発現と負の相関関係にあります。[25]
プロモーターのメチル化が100%に達すると、そのプロモーターからのH19の発現は0に近づきます。 [25] H19の発現が減少すると同時に、11番染色体上の隣接遺伝子であるIGF2の発現が増加すること[25] 。
脱メチル化剤であるアザドで処理した細胞は、アザドなしで培養した細胞よりも成長がはるかに遅くなります。[25] 同時に、アザドの存在下では、H19の発現が増加する一方で、IGF2の発現は減少します。[25] IGF2の発現の減少は、アザドで処理した細胞の成長が遅い理由である可能性があります。また、マウスの膀胱癌細胞株では、ヒトH19 DNA構築物のトランスフェクションによりH19の高発現がもたらされますが、H19プロモーターのメチル化によりH19の発現が減少します。[20] 出生後にはサイレントである父方のH19アレルは、胎児の妊娠時間とともにプロモーターのCpGのメチル化が増加することが示されています。[20] H19遺伝子はメチル化を介してエピジェネティックに制御されており、1つのアレル上またはその付近のメチル化により、そのアレルの発現が妨げられることは決定的であると思われます。また、Banetらの研究結果に基づくと、機能的なH19の刷り込みは胎盤の発達初期に起こると思われる。[20]
さらに、不妊男性の精液サンプルでは、MTHFR遺伝子プロモーターの高メチル化と関連して、H19インプリント遺伝子のメチル化喪失が観察されている。 [9]同様に、 H19のCTCF結合部位6領域も、MTHFR遺伝子プロモーターの高メチル化によって低メチル化される可能性がある。[9]
レプリケーション
インプリント遺伝子の共通の特徴は、有糸分裂周期の DNA 合成期における非同期複製である。[16]同じ 遺伝子の 2 つの対立遺伝子の複製は、その対立遺伝子がどちらの親に由来するかによって異なる場合がある。 [16] ヒト染色体 11p15 では、メチル化された父性 H19 対立遺伝子は S 期の早い段階で複製されるが、低メチル化された母性対立遺伝子は後になって複製される。[16] Bergstromらによる研究では、後から複製される母性 H19 対立遺伝子は CTCF に結合しており、この CTCF 結合が H19 複製の時期を決定することが判明している。[16]
がん遺伝子として
H19 ががん遺伝子であると特定された証拠:
- H19の過剰発現は食道癌細胞および大腸癌細胞の発生に重要であると思われる[26]
- H19を発現する細胞は、対照群と比較して、軟寒天培地中での足場非依存性増殖アッセイにおいてより大きなコロニーを形成することができる。[27]
- 乳がん細胞と肺がん細胞におけるH19のダウンレギュレーションは、クローン原性と足場依存性増殖を減少させる[28]
- マウスにH19を皮下注射すると腫瘍の進行が促進された[27]
- マウスに膀胱癌細胞を注入して形成された腫瘍はH19を発現するが、注入前にはこれらの膀胱癌細胞はH19を発現していなかった。[29]
- 生体内での異所性H19発現は癌細胞の腫瘍形成能を高める[30]
- c-Mycは遺伝子転写の調節因子として機能する癌遺伝子であり、H19の発現を誘導する[28]
- 低酸素ストレス下でH19をノックダウンするとp57誘導が減少する[30]
H19 ががん遺伝子であると特定されることを否定する証拠:
- 乳がん細胞に導入されたH19 RNAの量は、細胞増殖、細胞周期のタイミング、または足場依存性増殖には影響を及ぼさなかった[27]
- 腫瘍形成性間葉系幹細胞は非腫瘍形成性間葉系幹細胞と比較してH19を高レベルで発現している。腫瘍形成性細胞におけるH19のノックダウンは腫瘍形成能力を著しく減少させた[23]
腫瘍胎児性RNA遺伝子として
腫瘍胎児性遺伝子の定義:
- 胎児期にこの遺伝子を発現する組織から発生する腫瘍で発現する遺伝子[31]
H19 は発癌性を有していますが、以下の理由から、がん胎児性 RNA 遺伝子として定義するのが最も適切です。
- H19遺伝子の最終産物はRNAである[31]
- H19は出生前に高発現し、出生後に低下する[19]
- 出生後、H19は癌細胞で高レベルで発現する[14]
がんにおける役割
H19の発現増加は、以下の癌で認められる：副腎皮質腫瘍、絨毛癌、肝細胞癌、膀胱癌、卵巣漿液性上皮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、乳癌、急性T細胞白血病/リンパ腫、ウィルムス腫瘍、精巣胚細胞癌、食道癌、肺癌。[12] [19] [20] [21] [25] [32] [33] [34] [35]
ゲノム不安定性
癌では、細胞 DNA の完全性が損なわれることがよくあります。ゲノム不安定性は、DNA/染色体の余分なコピーの蓄積、染色体転座、染色体逆位、染色体欠失、DNA の一本鎖切断、DNA の二本鎖切断、DNA 二重らせんへの異物の挿入、または DNA の損失または遺伝子の誤発現を引き起こす可能性のある DNA 三次構造の異常な変化を指します。H19 の発現は、細胞の倍数性と密接に関連しているようです。二倍体肝細胞は H19 を高レベルで発現しますが、倍数体細胞分画は H19 を発現しません。また、二倍体間葉系幹細胞は、倍数体間葉系幹細胞と比較して H19 を高レベルで発現します。 H19のノックダウンは間葉系幹細胞の倍数化の増加につながり、誘導された倍数化はH19の発現の減少をもたらし、H19の発現と細胞内のDNA量との間に直接的な関連を示した。[23]
副腎皮質腫瘍
他のほとんどの癌とは対照的に、副腎皮質腫瘍では H19 の発現が低下しているようです。H19 のダウンレギュレーションの原因を突き止めるために、Gaoらは正常、過形成、腺腫、癌の副腎における H19 プロモーターの12 個のCpG 部位のメチル化を研究しました。その結果、癌では正常、過形成、腺腫の副腎よりも CpG のメチル化が多いことがわかりました。[25]その結果、正常な H19 発現は正常および過形成副腎で検出されましたが、癌および驚くべきことに腺腫では H19 発現が低下し、IGF2 発現が検出可能 (増加) でした。[25]
H19 RNAがダウンレギュレーションされたときにIGF2 RNAの発現が存在したことは、IGF2の発現がH19の発現の欠如と密接に関連し、それに依存していることのさらなる証拠となります。また、副腎癌におけるH19の消失は、H19による腫瘍抑制活性を示している可能性があり、Gaoらは、 H19の消失とそれに続くIGF2の増加が副腎癌の誘発に関与している可能性があると示唆しています。Gaoらは、H19発現のダウンレギュレーションにおいて他の部位よりも重要なCpGメチル化部位は存在しないことを発見しましたが、副腎癌におけるCpGメチル化の増加は、正常、過形成、および腺腫の副腎のメチル化パターンに従っていることを発見しました。 H19 CpG の平均メチル化率は、正常、過形成、腺腫、癌の副腎において部位 9 と 10 でピークに達し、H19 CpG の平均メチル化率が最も低かったのは、正常、過形成、腺腫、癌の副腎において部位 7 でした。
転写開始部位の後の部位 13 と 14 における H19 CpG の平均メチル化率は、正常、過形成、腺腫、癌副腎の間では有意ではありません。これは、転写開始部位の後の CpG のメチル化が転写中に RNA ポリメラーゼ II を妨害すると考えられるためです。もう 1 つの興味深い点は、正常副腎と過形成副腎の間の部位 11 における CpG メチル化の有意な差です。過形成および腺腫副腎の部位 11 における CpG メチル化の平均率は、正常副腎および癌副腎のそれとは有意に異なり、Gaoらは、部位 11 が最終的に H19 プロモーターの広範なメチル化につながる最初のメチル化 CpG であると示唆しています。[25]
絨毛癌
絨毛癌は、副腎癌とは対照的に、H19の発現が上昇し、IGF2の発現が低下している。[19]しかし、上昇したH19の発現は、完全にメチル化された対立遺伝子に由来していた。[19]ヒト患者から外科的に除去された絨毛癌も、H19の発現が増強された、高度にメチル化されたH19プロモーターを示した。[19]このことから、研究者のArimaらは、絨毛癌の場合、H19プロモーターが変異し、プロモーターCpGメチル化の転写抑制を克服できるのではないかと示唆した。
肝細胞癌
肝細胞癌では、H19とIGF2の発現は通常、一対立遺伝子から二対立遺伝子に変化します。[30]試験管内研究では、肝細胞癌細胞株を低酸素状態で培養すると、H19の発現がアップレギュレーションされました。[30] H19プロモーターのインプリンティングの喪失が肝細胞癌の特徴であるかどうかは不明であり、インプリンティングの喪失を示す細胞株もあれば、そうでない細胞株もあります。
膀胱がん
膀胱粘膜は、出生前にH19 RNAを高レベルで発現する組織の一つです。[35]膀胱癌においても、H19はアップレギュレーションされており、ほとんどの段階で存在します。[20] H19 RNAの存在は、浸潤癌や浸潤性移行上皮癌に急速に進行する傾向がある膀胱癌（原位置採取）で最も強かったです。[36]
膀胱癌のサンプルでは、H19遺伝子座のインプリンティングの消失が観察された。[29] VerhaughらはH19遺伝子の様々な多型を調査し、rs2839698 TCなどのいくつかのヘテロ接合性SNP多型が、非筋層浸潤性膀胱癌および膀胱癌全体の発症リスクの低下と関連していることを発見した。しかし、この関連性はホモ接合体（CC）では消失した。[37]
子宮内膜がん/卵巣がん
正常な子宮内膜組織ではH19の発現は見られないが、子宮内膜癌ではH19が発現している。[21]子宮内膜癌では組織分化が失われるにつれて、子宮内膜上皮細胞におけるH19 RNAの発現レベルが上昇する。[21]
卵巣癌では、低悪性度腫瘍の75％と浸潤性卵巣癌の65％がH19 RNA陽性である。[32]
乳癌
正常な乳房組織は、思春期と妊娠中の乳腺を除いて、H19 RNAを発現しない。[38]
しかし、乳がんでは、Adriaenssensらが研究した乳腺がんの72.5%で、正常乳房組織と比較してH19の発現が増加していました。H19がアップレギュレーションされた組織のうち、92.2%は間質細胞であり、上皮細胞はわずか2.9%でした。[38] Berteauxらによる研究では、乳がん細胞でのH19の過剰発現が増殖を促進することもわかっています。[13]これらの細胞でのH19の発現は、腫瘍抑制タンパク質p53および細胞周期マーカーKi-67 とも無関係です。[38]しかし、腫瘍抑制タンパク質pRbおよび転写因子E2F 6の存在は、乳がん細胞でのH19の発現を抑制するのに十分です。[13]
Doyleらによる実験では、乳腺癌細胞株MCF-7 [39]はH19遺伝子を発現していないことがわかりました。しかし、多剤耐性表現型を持つMCF-7のサブラインであるMCF-7/AdrVpでは、H19の発現が上昇していました。[34] 興味深いことに、多剤耐性を失って薬剤感受性になった変異復帰変異MCF-7/AdrVp細胞は、H19の発現も失っていました。 [34] 薬剤耐性MCF-AdrVp細胞は、多剤耐性細胞によく見られる細胞膜排出ポンプであるP糖タンパク質を過剰発現せず、代わりに95kDの膜糖タンパク質p95を過剰発現しています。[34] p95、またはNCA-90は癌胎児性抗原 に関連しており、川原田らによって薬剤の毒性を軽減することが発見されている。 [40] [41]
多剤耐性を示すヒト肺癌細胞株NCI-H1688もp95（NCA-90）とH19を過剰発現している。[34]多剤耐性表現型を示す他の細胞株では、H19と同時にp95（NCA-90）を過剰発現することは確認されていない。[34]
喉頭がん
H19は、再発しない喉頭扁平上皮癌と比較して、再発する喉頭扁平上皮癌で過剰発現している。この癌の予後分類器の開発を目的としたパイロットスタディでは、H19が再発の最も強力な予測因子であった。後に局所または遠隔再発を起こした癌で過剰発現していた。その発現はIGF2の発現とは相関せず、H19の過剰発現は、H19とIGF2を含む遺伝子座の刷り込みの喪失による単純な結果ではない可能性が高い[42]
ウィルムス腫瘍
ウィルムス腫瘍は腎臓癌の一種で、小児期に最も多く発症する。H19との関連が報告されている。[43]
シグナル伝達経路への関与
細胞内での H19 RNA の正確な役割は、現在のところわかっていません。H19 転写を活性化することが知られているさまざまな物質や条件があり、H19 RNA が細胞周期の活動/状態に及ぼすさまざまな影響が知られていますが、H19 RNA がこれらの影響をどのように発揮するかは、まだ正確にはわかっていません。
上流エフェクター – ホルモン調節
AdriaenssensらによるH19に関する以前の研究では、 H19の過剰発現とステロイド受容体の存在との相関関係が示された。[22]
さらなる研究により、エストロゲンの主要形態である17-β-エストラジオールとコルチコステロンは子宮内でH19転写を個別に刺激できるが、プロゲステロンの存在はこの効果を阻害することが判明した。[22] タモキシフェンはエストロゲン受容体の競合的結合剤であり、乳がんの化学療法治療によく使用される。17-β-エストラジオール単独ではMCF-7細胞内でH19転写を刺激したが、タモキシフェンを追加するとH19転写が阻害され、H19転写にはホルモンが関与している可能性が示された。[22]
下流効果 – 血管新生、代謝、組織侵入および移動
H19を発現しない膀胱癌細胞株T24Pに、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下でH19遺伝子を発現するDNAコンストラクトを導入したところ、元のT24P細胞株とH19アンチセンスDNAコンストラクトを導入したT24P細胞株の両方と比較して、結果として生じた細胞に多くの変化が見られました。10% FCS（通常状態）での増殖には3つの細胞株間で差はありませんでしたが、0.1% FCS（飢餓血清）で増殖させた場合、H19を導入した細胞は増殖率を維持しましたが、対照細胞とアンチセンスH19を導入した細胞は両方とも増殖率が約50%減少しました。[44]
0.1% FCS培地でのp57誘導を3つの細胞株で測定したところ、コントロール細胞とアンチセンスH19を導入した細胞の両方でp57が有意に上昇していましたが、H19を導入した細胞では、10% FCSと比較して0.1% FCSでp57が有意に低下していました。[44]さらに、S期以降の細胞周期の進行に必要なPCNAの発現は3つの細胞株すべてで有意に低下していましたが、その減少はコントロール細胞とアンチセンスH19を導入した細胞では約80%～90%であったのに対し、H19を導入した細胞ではわずか30%でした。[44]
H19を導入した細胞とアンチセンスH19を導入した細胞との間で発現している遺伝子の違いを調べたところ、以下の遺伝子がアップレギュレーションされていることがわかった：uPar、c-srcキナーゼ、チロシンキナーゼ2ミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ、チロシンキナーゼ2、c-jun、JNK1、 ヤヌスキナーゼ1、TNF-a、インターロイキン-6、ヘパリン結合成長因子様成長因子、細胞内接着分子1、NF-κB、エフリンA4、エズリン。[44]アンジオジェニンとFGF18がH19 RNAの潜在的な転写標的である可能性も示唆されている。[30] H19 RNAによってアップレギュレーションされる遺伝子が関与する機能とシグナル伝達経路の結果として、H19 RNAは腫瘍形成における組織浸潤、移動、血管新生に重要な役割を果たしていることが示唆されている。[44]
ロッティンらは、 H19の過剰発現が転写後チオレドキシンを正に制御することも発見した。[45]チオレドキシンは細胞内の代謝に関与する酸化還元反応に重要なタンパク質であり、H19 RNAを過剰発現する癌組織で高レベルで発見されることが多い。[45]
IGF2
H19とIGF2の発現は密接に関連しており、異なる親の対立遺伝子からではあるが、胎児の発達中に同じ組織で発現する。[18]
この結合発現は、インプリンティングの喪失（CpGメチル化の継承）またはプロモーター変異の場合にのみ失われます。[46]
父性アレル上のH19プロモーターの過剰メチル化は、IGF2の父性アレルの発現を可能にする上で重要な役割を果たしている。[25] DNMTヌルマウス では、父性H19プロモーターがメチル化されなくなり抑制されるため、IGF2の父性アレルもサイレンシングされる。[18] H19とIGF2の発現が密接に結合している理由は、これらが同じ3'遺伝子エンハンサーを共有しているためである可能性がある。[18] この3'エンハンサーが削除されると、研究者Leightonらは、腸、肝臓、腎臓でH19とIGF2のRNA発現が減少することを発見したが、これらの遺伝子のメチル化状態は削除されたエンハンサーの影響を受けなかった。[18] H19がIGF2ではなく3'エンハンサーによって優先的に活性化される理由としては、H19のプロモーターがIGF2よりも強力であり、H19遺伝子がIGF2遺伝子よりも3'エンハンサーに物理的に近いことが挙げられます。[47]
興味深いことに、欠失した母親のH19遺伝子と欠失した父親のIGF2遺伝子を受け継いだマウスは、出生時体重と出生後の成長において野生型マウスと区別がつかなかった。[47] しかし、欠失した母親のH19遺伝子のみを受け継いだマウスは体細胞の過成長を示し、欠失した父親のIGF2遺伝子のみを受け継いだマウスは野生型マウスと比較して体細胞の低成長を示した。[47] これは、H19の喪失は致命的ではなく、H19の発現がIGF2の抑制を支配し、IGF2の過剰発現が欠失したH19遺伝子の母親からの継承で観察される過成長表現型の原因であることを示しています。[47]
がん治療
細胞内でのH19 RNAの機能はまだ不明ですが、多くの種類の癌細胞に存在することから、初期診断、癌の再発、悪性度を調べるための腫瘍マーカーとして使用できることが示唆されています。[21] [36] [48]
遺伝子治療
癌細胞におけるH19プロモーターの活性化（および正常組織でのその不活性化）は、腫瘍形成細胞における細胞傷害性遺伝子の発現を促進するために遺伝子治療においてH19プロモーターを使用するという提案につながった。[20]細胞 傷害性遺伝子の発現を促進するためにH19プロモーターを利用する遺伝子治療試験は現在、マウスで試験されている。[20]
創薬
ジフテリア毒素の「A」鎖（DT-A）の発現を促進するH19遺伝子調節配列からなるプラスミドは、表在性膀胱癌[49] 、卵巣癌[50]、膵臓癌[ 51]の治療薬として臨床試験が行われている。BC-819（またはDTA-H19）と呼ばれるこのプラスミドは、分裂中のすべての細胞に侵入するが、DT-Aの発現は腫瘍細胞にのみ存在するH19転写因子の存在によって引き起こされ、正常細胞に影響を与えることなく腫瘍を破壊するという点で、標的療法アプローチを具体化している。
BC-819を表在性膀胱癌の治療薬として二重施設で用量漸増第I/IIa相臨床試験を行ったところ、[52]プラスミドに関連する重篤な有害事象は検出されず、治療用量とレジメンがまだ最適化されていない患者を含め、患者の70%以上で腫瘍反応が観察されました。
BC-819は、以前に表在性膀胱がん、卵巣がん、転移性肝臓がんの治療のための人道的使用で試験されたことがある。2004年に治療を受けた膀胱がん患者は、根治的膀胱摘出術の候補者であったが、がんの再発や副作用は報告されなかった。[52]卵巣がん患者は、血液中の卵巣がんマーカータンパク質CA-125の量が50％減少し、腹水中のがん細胞数も大幅に減少した。転移性肝臓がんの患者は、腫瘍にBC-819を直接注入して治療され、かなりの腫瘍壊死が観察された。
薬理ゲノム学
ほとんどの癌種におけるH19の発現プロファイルは分かっていますが、薬物治療に対する癌細胞の反応に影響を与えるH19 RNAの役割はまだ分かっていません。しかし、最近の研究では、H19 RNAが大量に存在する場合、癌細胞でチオレドキシンとp95（NCA-90）が発現することが発見されました。[34] [45] この知識は、より個別化された癌治療計画につながる可能性があります。たとえば、H19を過剰発現する癌細胞でのp95の発現は、薬物毒性に対する耐性が高いことを示している可能性があるため、H19（およびp95）レベルが高い個人の癌治療は、化学療法ではなく放射線療法や免疫療法に重点を置く可能性があります。
免疫療法
H19 発現が免疫細胞における抗癌反応を誘発するために使用できるかどうかは現在のところ不明です。
参考文献
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外部リンク
オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：H19遺伝子 - 103280