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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 3DMet |
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| 1208946 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.005.149 |
| EC番号 |
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| 108834 | |
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| ケッグ |
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| メッシュ | フラビン-アデニン+ジヌクレオチド |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ１５Ｐ２ | |
| モル質量 | 785.557 グラムモル−1 |
| 外観 | 白色のガラス質結晶 |
| ログP | -1.336 |
| 酸性度（p Ka） | 1.128 |
| 塩基度(p K b ) | 12.8689 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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生化学において、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）は、さまざまなタンパク質に関連する酸化還元活性補酵素であり、代謝におけるいくつかの酵素反応に関与しています。フラビンタンパク質は、フラビン基を含むタンパク質であり、FADまたはフラビンモノヌクレオチド（FMN）の形をとります。コハク酸脱水素酵素複合体の成分、α-ケトグルタル酸脱水素酵素、およびピルビン酸脱水素酵素複合体の成分など、多くのフラビンタンパク質が知られています。
FAD は、フラビン-N(5)-オキシド、キノン、セミキノン、およびヒドロキノンの 4 つの酸化還元状態で存在できます。[1] FAD は、電子を受け取ったり提供したりすることでこれらの状態間を変換されます。完全に酸化された形態、つまりキノン形態の FAD は、2 つの電子と 2 つのプロトンを受け取り、FADH 2 (ヒドロキノン形態) になります。セミキノン (FADH · ) は、FAD の還元または FADH 2の酸化によって形成され、それぞれ 1 つの電子と 1 つのプロトンを受け取るか提供することで形成されます。ただし、一部のタンパク質は、フラビン補因子の超酸化形態であるフラビン-N(5)-オキシドを生成し、維持します。[2] [3]
歴史
フラボタンパク質は、1879年に牛乳の成分を分離することによって初めて発見されました。それらは当初、乳白色であることと黄色の色素であることからラクトクロムと呼ばれていました。[4]黄色色素の原因となる分子の特定において科学界が実質的な進歩を遂げるまでに50年かかりました。1930年代には、多くのフラビンおよびニコチンアミド誘導体の構造と、それらの酸化還元触媒における必須の役割が発表され、補酵素研究の分野が開始されました。ドイツの科学者オットー・ワールブルクとウォルター・クリスチャンは、 1932年に細胞呼吸に必要な酵母由来の黄色タンパク質を発見しました。彼らの同僚ヒューゴ・テオレルは、この黄色酵素をアポ酵素と黄色色素に分離し、酵素も色素も単独ではNADHを酸化できないが、それらを混ぜると活性が回復することを示しました。1937年、テオレルは色素がリボフラビンのリン酸エステルであるフラビンモノヌクレオチド（FMN）であることを確認しました。これは酵素補因子の最初の直接的な証拠でした。[5]その後、ウォーバーグとクリスチャンは1938年に同様の実験を通じてFADがD-アミノ酸酸化酵素の補因子であることを発見しました。 [6]ウォーバーグのニコチンアミドと水素化物転移の関連づけとフラビンの発見に関する研究は、40年代と50年代の多くの科学者が大量の酸化還元生化学を発見し、クエン酸回路やATP合成などの経路でそれらを結び付ける道を開いた。
プロパティ
フラビンアデニンジヌクレオチドは、アデニン ヌクレオチド（アデノシン一リン酸）と、リン酸基を介して架橋されたフラビンモノヌクレオチド（FMN）の2つの部分で構成されています。アデニンは1'炭素で環状リボースに結合し、リン酸は5'炭素でリボースに結合してアデニンヌクレオチドを形成します。リボフラビンは、イソアロキサジンとリビトールの間の炭素-窒素（CN）結合によって形成されます。次に、リン酸基が末端リボース炭素に結合してFMNを形成します。イソアロキサジンとリビトールの結合はグリコシド結合ではないと考えられているため、フラビンモノヌクレオチドは実際にはヌクレオチドではありません。[7]このため、ジヌクレオチドという名前は誤解を招きますが、フラビンモノヌクレオチドグループは、その構造と化学的性質において依然としてヌクレオチドに非常に近いです。
FADは、2 H +と2 e −の添加によりFADH 2に還元される。FADH 2は、1 H +と1 e −の損失によって酸化され、 FADHを形成する。FAD形態は、1 H +と1 e −のさらなる損失によって再生成される。FAD形成は、フラビン-N（5）-オキシドの還元および脱水によっても起こる。[8]酸化状態に基づいて、フラビンは水溶液中で特定の色を呈する。 フラビン-N（5）-オキシド（過酸化）は黄橙色、FAD（完全酸化）は黄色、FADH（半還元）はpHに基づいて青または赤、完全還元形態は無色である。[9] [10]形態の変化は、他の化学的性質に大きな影響を与える可能性がある。例えば、FADの完全酸化型は求核攻撃を受けやすく、完全還元型のFADH 2は高い分極率を持ち、半還元型は水溶液中で不安定です。[11] FADは芳香族環系ですが、FADH 2はそうではありません。[12]これは、芳香族構造が提供する共鳴による安定化がなく、FADH 2のエネルギーが大幅に高いことを意味します。FADH 2はエネルギーを運ぶ分子です。なぜなら、一度酸化されると芳香族性を取り戻し、この安定化によって表されるエネルギーを放出するからです。
FADとその変異体の分光学的特性により、 UV-VIS吸収分光法と蛍光分光法を使用して反応をモニタリングすることができます。FADの各形態は異なる吸光スペクトルを持ち、酸化状態の変化を簡単に観察できます。[11] FADの主要な局所的吸光度最大値は450 nmで観測され、吸光係数は11,300 M −1 cm −1です。[13]フラビンは一般に、結合していないときに蛍光活性を持ちます（フラビン核酸誘導体に結合したタンパク質はフラボタンパク質と呼ばれます）。この特性は、タンパク質結合を調べるときに利用でき、結合状態になると蛍光活性が失われるのを観察できます。[11]酸化フラビンは約450 nmで高い吸光度を持ち、約515-520 nmで蛍光を発します。[9]
化学状態
生物系では、FAD は完全に酸化された形では H +および e −の受容体として、FADH 形では受容体または供与体として、還元された FADH 2形では供与体として機能します。下の図は、FAD が受ける可能性のある変化をまとめたものです。
上で見たものに加えて、FAD の他の反応形態も形成され、消費される可能性があります。これらの反応には、電子の移動と化学結合の形成/切断が含まれます。反応メカニズムを通じて、FAD は生物システム内の化学活動に寄与することができます。次の図は、FAD が関与する可能性のあるいくつかのアクションの一般的な形態を示しています。
メカニズム 1 と 2 は、分子が 1 つの水素化物イオンを獲得する水素化物獲得を表します。メカニズム 3 と 4 は、ラジカル形成と水素化物損失を表します。ラジカル種には不対電子原子が含まれており、化学的に非常に活性です。水素化物損失は、前述の水素化物獲得の逆のプロセスです。最後の 2 つのメカニズムは、求核付加と炭素ラジカルを使用した反応を示しています。
生合成
FADは、リボフラビンに由来する別の分子であるフラビンモノヌクレオチドとともに、酵素補因子として重要な役割を果たしている。 [8]細菌、真菌、植物はリボフラビンを生成できるが、ヒトなどの他の真核生物はそれを生成する能力を失っている。[9]そのため、ヒトはビタミンB2としても知られるリボフラビンを食事から摂取しなければならない。[14]リボフラビンは通常、小腸で摂取され、キャリアタンパク質を介して細胞に輸送される。[9]リボフラビンキナーゼ（EC 2.7.1.26）は、リボフラビンにリン酸基を付加してフラビンモノヌクレオチドを生成し、次にFADシンテターゼがアデニンヌクレオチドを付加する。どちらのステップでもATPが必要である。[9]細菌は通常、1つの二機能性酵素を有するが、古細菌と真核生物は通常、2つの異なる酵素を用いる。[9]現在の研究では、細胞質とミトコンドリアに異なるアイソフォームが存在することが示されている。[9] FADは両方の場所で合成され、必要に応じて輸送される可能性があると思われる。[11]
関数
フラビンタンパク質は、フラビン部分の独特で用途の広い構造を利用して、困難な酸化還元反応を触媒します。フラビンは複数の酸化還元状態を持つため、1つまたは2つの電子、水素原子、またはヒドロニウムイオンの移動を伴うプロセスに参加できます。完全に酸化されたフラビン環のN5とC4aも求核攻撃の影響を受けます。[15] フラビン部分のこの多様なイオン化と修飾は、イソアロキサジン環システムと、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を含む結合時にフラビンの運動パラメータを大幅に乱すフラビンタンパク質の能力に起因すると考えられます。
ゲノム（フラボプロテオーム）中のフラビン依存性タンパク質をコードする遺伝子の数は種によって異なり、0.1%～3.5%の範囲で変動しますが、ヒトでは90個のフラボタンパク質をコードする遺伝子が存在します。[16] FADはフラビンのより複雑で豊富な形態であり、フラボプロテオーム全体の75% [16]およびヒトがコードするフラボタンパク質の84%に結合することが報告されています。[17] 培養されたさまざまな哺乳類細胞株における遊離または非共有結合フラビンの細胞濃度は、FAD（2.2～17.0 amol/細胞）およびFMN（0.46～3.4 amol/細胞）で報告されています。[18]
FAD はNAD+よりも還元電位が高く、非常に強力な酸化剤です。細胞はこれを、CC 結合からアルケンへの脱水素反応など、エネルギー的に困難な多くの酸化反応に利用します。FAD 依存性タンパク質は、電子伝達、DNA 修復、ヌクレオチド生合成、脂肪酸のベータ酸化、アミノ酸異化、およびCoA、CoQ、ヘム基などの他の補因子の合成など、さまざまな代謝経路で機能します。よく知られている反応の 1 つは、クエン酸回路(TCA またはクレブス回路としても知られる)の一部です。コハク酸脱水素酵素(電子伝達系における複合体 II ) は、共有結合した FAD を必要とし、ユビキノンからユビキノールへの還元と共役してコハク酸からフマル酸への酸化を触媒します。[11]この酸化からの高エネルギー電子は、FAD を FADH 2に還元することによって瞬間的に蓄えられます。その後、 FADH 2はFADに戻り、その2つの高エネルギー電子を電子伝達系に送ります。FADH 2のエネルギーは、酸化的リン酸化によって1.5当量のATP [19]を生成するのに十分です。一部の酸化還元フラボタンパク質は、脂肪酸のβ酸化やロイシン（イソバレリルCoA脱水素酵素）、イソロイシン（短鎖/分岐鎖アシルCoA脱水素酵素）、バリン（イソブチリルCoA脱水素酵素）、リジン（グルタリルCoA脱水素酵素）などのアミノ酸の異化に関与するアセチルCoA脱水素酵素のように、 FADに非共有結合します。[20] 代謝を制御するFAD依存性酵素のその他の例としては、グリセロール-3-リン酸脱水素酵素（トリグリセリド合成）やプリンヌクレオチドの異化に関与するキサンチンオキシダーゼがあります。 [21] フラボプロテインにおいてFADが果たす非触媒的機能としては、構造的役割、生物時計や発達を制御する青色光感受性光受容体、生物発光細菌における光の生成などが挙げられる。[20]
フラボプロテイン
フラボタンパク質は補欠分子族としてFMNまたはFAD分子を持ち、この補欠分子族は強固に結合している場合も共有結合している場合もあります。フラボタンパク質の約5～10%のみが共有結合したFADを持っていますが、これらの酵素はより強い酸化還元力を持っています。[11]場合によっては、FADは活性部位の構造的サポートを提供したり、触媒反応中の中間体の安定化を提供したりします。[20]利用可能な構造データに基づくと、既知のFAD結合部位は200種類以上に分類できます。[22]
ヒトゲノムには90種類のフラボタンパク質がコードされており、そのうち約84%はFADを必要とし、約16%はFMNを必要とし、5種類のタンパク質は両方の存在を必要とします。[17]フラボタンパク質は、その酸化還元力のために主にミトコンドリアに存在します。 [17]すべてのフラボタンパク質のうち、90%は酸化還元反応を行い、残りの10%はトランスフェラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼです。[16]
炭素-ヘテロ原子結合の酸化
炭素窒素
モノアミン酸化酵素（MAO）は、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの分解における生物学的重要性から、広く研究されているフラビン酵素である。MAOは、第一級、第二級、第三級アミンを酸化し、非酵素的にイミンをアルデヒドまたはケトンに加水分解する。このクラスの酵素は広く研究されているが、その作用機序は未だ議論の的となっている。ラジカル機構と求核機構の2つの機構が提案されている。ラジカル機構は、ラジカル中間体の存在を示すスペクトルや電子常磁性共鳴の証拠がないため、あまり一般的に受け入れられていない。求核機構は、基質の求核性を高めると予想される2つのチロシン残基を変異させた部位特異的変異誘発研究によって裏付けられているため、より支持されている。[23]
炭素酸素
グルコースオキシダーゼ（GOX）は、β-D-グルコースをD-グルコノ-δ-ラクトンに酸化すると同時に、酵素に結合したフラビンを還元する触媒作用をします。GOXはホモ二量体として存在し、各サブユニットは1つのFAD分子に結合します。結晶構造は、FADが二量体界面近くの酵素の深いポケットに結合することを示しています。研究により、FADを8-ヒドロキシ-5-カルバ-5-デアザFADに置き換えると、反応の立体化学はフラビンのre面と反応することで決定されました。ターンオーバー中、中性およびアニオン性のセミキノンが観察され、ラジカル機構を示しています。[23]
炭素硫黄
プレニルシステインリアーゼ（PCLase）は、プレニルシステイン（タンパク質修飾）の切断を触媒し、イソプレノイドアルデヒドとタンパク質標的上の遊離システイン残基を形成する。FADはPCLaseに非共有結合している。フラビンの反応を調べたメカニズム研究は多くはないが、提案されているメカニズムを以下に示す。プレニル部分のC1からFADへのヒドリド転移が提案されており、その結果、フラビンがFADH 2に還元される。COformEDは、隣接する硫黄原子によって安定化されるカルボカチオンである。その後、FADH 2は分子状酸素と反応して酸化酵素を復元する。[23]
炭素炭素
UDP-N-アセチレノールピルビルグルコサミン還元酵素（MurB）は、NADPH依存性のエノールピルビル-UDP-N-アセチルグルコサミン（基質）を対応するD-ラクチル化合物UDP-N-アセチルムラミン酸（生成物）に還元する反応を触媒する酵素である。MurBはモノマーであり、1つのFAD分子を含む。基質を生成物に変換する前に、NADPHはまずFADを還元しなければならない。NADP +が解離すると、基質が結合し、還元されたフラビンが生成物を還元することができる。[23]
チオール/ジスルフィド化学
グルタチオン還元酵素（GR）は、グルタチオンジスルフィド（GSSG）をグルタチオン（GSH）に還元する触媒作用をします。GRはこの反応を促進するためにFADとNADPHを必要とします。まず、水素化物をNADPHからFADに転移させる必要があります。還元されたフラビンは求核剤として働き、ジスルフィドを攻撃し、C4a-システイン付加物を形成します。この付加物が除去されると、フラビン-チオラート電荷移動複合体が生成されます。[23]
電子移動反応
モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒するシトクロムP450型酵素は、FADからP450への2つの電子の移動に依存しています。真核生物には2種類のP450システムが存在します。小胞体にあるP450システムは、 FADとFMNの両方を含むシトクロムP-450還元酵素（CPR）に依存しています。還元されたFAD（FADH 2 ）の2つの電子は、一度に1つずつFMNに移動され、次に1つの電子がFMNからP450のヘムに渡されます。[24]
ミトコンドリアにある P450 システムは、2 つの電子伝達タンパク質に依存しています。1 つは FAD を含む副腎皮質ドキシン還元酵素 (AR) で、もう 1 つは副腎皮質ドキシンと呼ばれる小さな鉄硫黄基を含むタンパク質です。FAD は AR の FAD 結合ドメインに埋め込まれています。[25] [26] AR の FAD は、AR の NADP 結合ドメインに結合する NADPH から 2 つの電子が伝達されてFADH 2に還元されます。この酵素の構造は高度に保存されており、効率的な電子伝達のために電子供与体 NADPH と受容体 FAD の配置が正確に維持されています。 [26]還元された FAD の 2 つの電子は副腎皮質ドキシンに 1 つずつ伝達され、副腎皮質ドキシンがミトコンドリア P450 のヘム グループに 1 つの電子を供与します。[27]
ミクロソーム還元酵素とミトコンドリアP450還元酵素の構造は完全に異なり、相同性は見られません。[24]
酸化還元
p-ヒドロキシ安息香酸ヒドロキシラーゼ（PHBH）は、p-ヒドロキシ安息香酸（p OHB）を3,4-ジヒドロキシ安息香酸（3,4-ジOHB）に酸化する反応を触媒します。この反応には、FAD、NADPH、分子状酸素がすべて必要です。NADPHは最初にFADと同等の水素化物を転移してFADH −を生成し、次にNADP +が酵素から解離します。還元されたPHBHは次に分子状酸素と反応してフラビン-C（4a）-ヒドロペルオキシドを形成します。フラビンヒドロペルオキシドはp OHBをすばやくヒドロキシル化し、次に水を除去して酸化フラビンを再生します。[23]フラビンを介した別の酸素化メカニズムでは、フラビン-C（4a）-（ヒドロ）ペルオキシドではなく、フラビン-N（5）-オキシドが使用されます。 [2] [3]
非酸化還元
コリスミ酸合成酵素（CS）は、シキミ酸経路の最終段階であるコリスミ酸の形成を触媒する。CSには2つのクラスが知られており、どちらもFMNを必要とするが、還元剤としてNADPHを必要とするかどうかは分かれている。CSの提案されたメカニズムにはラジカル種が関与している。ラジカルフラビン種は基質類似体を使用せずに分光学的に検出されていないため、短寿命であることが示唆されている。しかし、フッ素化基質を使用すると、中性のフラビンセミキノンが検出された。[23]
複合フラボ酵素
グルタミン酸合成酵素は、L-グルタミンを反応の窒素源として、2-オキソグルタル酸からL-グルタミン酸への変換を触媒する。すべてのグルタミン酸合成は、鉄硫黄クラスターとFMNを含む鉄硫黄フラボタンパク質である。グルタミン酸合成の3つのクラスは、その配列と生化学的特性に基づいて分類される。この酵素には3つのクラスがあるが、それらはすべて同じメカニズムで機能し、最初にFMNを還元するものが異なるだけであると考えられている。酵素は2つのグルタミン酸分子を生成する。1つはグルタミンの加水分解（グルタミン酸とアンモニアを形成）によるもので、もう1つは2-オキソグルタル酸を攻撃する最初の反応から生成されたアンモニアによるもので、2つ目がFMNによってグルタミン酸に還元される。[23]
臨床的意義
フラボプロテイン関連疾患
フラビンタンパク質の重要性を考えると、変異するとヒトのフラビンタンパク質の約60％がヒトの疾患を引き起こすことは驚くべきことではありません。[17]場合によっては、これはFADまたはFMNに対する親和性 の低下によるものであり、そのため、多重アシルCoA脱水素酵素欠損症などの場合は、リボフラビンの過剰摂取が疾患の症状を軽減する可能性があります。[9] さらに、リボフラビン欠乏症自体（および結果としてのFADおよびFMNの不足）が健康上の問題を引き起こす可能性があります。[9]たとえば、ALS患者では、FAD合成レベルが低下しています。[9] これらの経路は両方とも、発達または胃腸の異常、脂肪分解の不完全、貧血、神経系の問題、癌または心臓病、片頭痛、視力の低下、皮膚病変など、さまざまな症状を引き起こす可能性があります。[9] そのため、製薬業界では、特定のケースで食事を補うためにリボフラビンを製造しています。 2008年、リボフラビンの世界需要は年間6,000トンで、生産能力は10,000トンでした。[4]この1億5,000万～5億ドルの市場は医療用途だけでなく、農業における動物用飼料のサプリメントや食品着色料としても使用されています。[4]
医薬品の設計
一般的な抗生物質に対する細菌の抗生物質耐性が増加する中、抗菌薬の新しい設計は科学研究において引き続き重要です。FAD（複合体II）を使用する特定の代謝タンパク質は細菌の毒性にとって不可欠であるため、FAD合成を標的とするかFAD類似体を作成することは有用な調査領域となる可能性があります。[28]すでに科学者は、FADが結合すると通常2つの構造をとることを決定しました。それは、分子が基本的に半分に折りたたまれ、アデニン環とイソアロキサジン環が積み重ねられる、拡張型またはバタフライ型構造です。[14] 同様の方法で結合できるがタンパク質機能を許さないFAD模倣物は、細菌感染を阻害する有用なメカニズムになる可能性があります。[14] あるいは、FAD合成を阻害する薬剤で同じ目的を達成できます。これは特に興味深いことです。なぜなら、ヒトと細菌のFAD合成は非常に異なる酵素に依存しているため、細菌のFAD合成酵素を標的とした薬剤がヒトのFAD合成酵素を阻害する可能性は低いからです。[29]
オプトジェネティクス
オプトジェネティクスは、生物学的イベントを非侵襲的に制御することを可能にする。[30] この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）などの光感受性を誘発するものを含む多くの新しいツールで進歩している。BLUFは、植物や細菌の光受容体に由来する100〜140個のアミノ酸配列をエンコードする。 [30]他の光受容体 と同様に、光はBLUFドメインの構造変化を引き起こし、下流の相互作用を阻害する。[30]現在の研究では、BLUFドメインが付加されたタンパク質と、さまざまな外部要因がタンパク質にどのように影響するかを調査している。[30]
治療モニタリング
体内には、トリプトファン、コラーゲン、FAD、NADH、ポルフィリンなど、蛍光を発する分子が数多く存在します。[31] 科学者たちは、これらを利用して病気の進行や治療の効果を監視したり、診断を補助したりしています。たとえば、FADとNADHの蛍光は正常組織と口腔粘膜下線維症で異なり、これは侵襲性口腔がんの初期症状です。 [ 31]そのため、医師は標準的な生検 ではなく、診断を補助し治療を監視するために蛍光を利用しています。[31]
追加画像
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FADH2
参照
参考文献
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外部リンク
- PDB内のタンパク質に結合したFAD
- NIH化学データベースのFADエントリ