口腔粘膜下線維症

口腔粘膜下線維症（OSF）は、口腔内の慢性で複雑な前癌病変（悪性化リスク1%）であり、上皮近傍の炎症反応と粘膜下組織（固有層およびより深部の結合組織）の進行性線維化を特徴とする。病気が進行すると、口腔粘膜は線維化し、口を開けることができなくなる。^{[ 1 ] [ 2 ]}この病態は口腔癌と間接的に関連しており、南アジアおよび東南アジア諸国で一般的に行われているビンロウの実やその副産物の咀嚼と関連している。 ^{[ 3 ]}また、習慣の変化や人口移動により、欧米諸国でもOSFの発生率が増加している。^{[ 4 ]}

• ペル・イェンス・J・ピンドボルグとサティヤヴァティ・シルサット（1966年、病理学的定義）は、「口腔のあらゆる部分、時には咽頭にも影響を及ぼす、潜行性の慢性疾患である。小胞形成が先行したり、小胞形成と関連したりすることもあるが、常に上皮近傍の炎症反応とそれに続く固有層の線維弾性変化を伴い、上皮萎縮により硬直が生じる。」と述べている。 ^{[ 5 ]}この疾患の基本的な組織学的理解を記述したこの説明には欠点があるものの、50年以上にわたり世界中で一貫して使用されてきた。

• Mohit SharmaとRaghu Radhakrishnan（2019）によれば、「口腔全体、時には咽頭や食道にも影響を及ぼす、潜行性の慢性的な潜在的悪性線維性疾患である。小胞形成が先行したり、小胞形成と関連したりすることもあるが、常に上皮近傍の炎症反応を伴い、その後、粘膜固有層の線維弾性変化と上皮萎縮が起こり、口腔粘膜の硬化、開口の進行性減少、摂食不能につながる」^{[ 6 ]}
• チャンドラマニ・モアとナマン・ラオ（2019年、臨床的定義）によれば、「ビンロウの実とその市販製剤の慢性的な咀嚼によって誘発される、衰弱性で進行性かつ不可逆的なコラーゲン代謝障害であり、口腔粘膜、場合によっては咽頭および食道に影響を与え、粘膜の硬化と機能障害を引き起こし、悪性化のリスクがある。」^{[ 7 ]}
• 2024年にSharmaらはOSFを「過剰治癒した傷に似た線維化を特徴とする、ビンロウジの実によって誘発される口腔粘膜組織、咽頭、食道の潜在的に悪性の疾患であり、口の開口が徐々に減少する」と再定義した。^{[ 8 ]}

疾患の初期段階では、粘膜は革のような感触で、触診で線維性帯が認められます。進行期には口腔粘膜の弾力性が失われ、白っぽく硬くなります。この白っぽく硬くなった粘膜は、開口の進行的な減少につながると考えられていますが、病態を単純化しすぎているようです。開口の程度は、再発性または持続性の舌炎や口内炎などの口腔症状の重症度によっても決定されますが、多くの研究者はこの事実を無視しています。この現象は、反射性開口障害という用語で説明され、上記の症状が第5および第9脳神経の活性化によって開口の程度を決定します。しかし、筋肉の損傷と線維化がより大きな役割を果たしています。^{[ 9 ]}この状態は口腔の後部から始まり、徐々に外側に広がると考えられています。口腔粘膜下線維症の進行が後方から前方に及ぶという前提は、最近、口腔の前方部分に限定され、後方部分には影響がない可能性があるという報告に基づいて反駁されている。発生部位は、唾を吐くときは口腔の前方部分、飲み込むときは後方部分という使用方法によって決まる。^{[ 10 ]}

この病気のその他の特徴としては、以下のものが挙げられます。

• 口腔乾燥症
• 再発性潰瘍
• 耳の痛みまたは難聴
• 鼻にかかった声の抑揚
• 軟口蓋の動きの制限
• つぼみのように縮んだ口蓋垂
• 唇が薄くなり、硬くなる
• 口腔粘膜の色素沈着
• 口の渇きと灼熱感（口内炎）
• 舌の突出の減少

• パーンマサラやグトカなどの乾燥製品にはビンロウの実が高濃度で含まれており、この病気を引き起こすと考えられている。
• ビンロウジはOSFの決定的な原因物質である。^{[ 8 ]}
• 2024年にSharmaらによって「ビンロウジ誘発性口腔線維症（AIOF）」という新しい用語が導入されました。これは、口腔内の線維症はさまざまな原因で発生し、悪性度も異なるためです。OSFをAIOFに再分類することは、診断と管理において重要な意味を持ちます。これは、主要な原因物質とその病態発生における役割を強調するものです。この再分類により、診断、管理、および患者教育が改善されます。AIOFを独立した疾患として認識することで、理解が深まり、研究者が予防戦略を探求できるようになり、政策立案者が対象を絞った公衆衛生キャンペーンを実施できるようになります。^{[ 8 ]}
• 他の原因による線維症は特徴的な症状があり、原因に応じて命名されるべきであり、口腔粘膜下線維症とは呼ばれるべきではない^{[ 8 ]。}
  • 免疫疾患は、移植片対宿主病の背景で発生することもあれば、全身性硬化症の口腔症状として発生することもある^{[ 8 ]。}
  • カート誘発性口腔線維症^{[ 8 ]}
  • 鉄欠乏性貧血による口腔線維症
  • タバコ誘発性口腔線維症^{[ 8 ]}

「ビンロウジ（Areca catechu）を含む製品（タバコ入りまたはタバコなし）（ANCP/T）への曝露は、遺伝的、免疫学的、または栄養学的素因を持つ人にOSFを引き起こすと考えられている。」^{[ 11 ]}一方、CD1a+ランゲルハンス細胞とCD207+樹状細胞の減少は、OSFにおける免疫抑制の進行とOSCCへの進行を示している。^{[ 12 ]}

この過敏反応により、上皮近傍の炎症が生じ、線維芽細胞の活性が増加し、線維の分解が減少します。線維芽細胞は表現型が変化し、形成される線維はより安定し、より太い束を形成し、徐々に弾力性が低下します。元のゆるく配置された線維組織が進行中の線維症に置き換わると、口腔組織の可動性が低下し、柔軟性が失われ、口の開口が減少します。これらのコラーゲン線維は分解されず、貪食活性は最小限になります。純粋なカプサイシンが口腔粘膜下線維症の病因および病態形成に果たす役割は、抗線維化作用および抗癌作用があることが示されているため、否定されています。^{[ 13 ]} Mosqueda-Solís は、システマティックレビューで、カプサイシンの口腔癌に対する抗癌作用を示しています。^{[ 14 ]}計算生物学により、カプサイシンがコラーゲン線維の形成を阻害することが示されている。 ^{[ 13 ]}さらに、カプサイシンはTRPV1チャネルを介したMMP1の活性化によりI型コラーゲンの分解を引き起こすことが示されている。^{[ 15 ]}

2015年の横断研究によると、ビンロウジを含む混合物を噛んだ後の唾液pHがベースラインレベルに戻るまでの時間は、OSFの常用者では影響を受けていない使用者と比較して有意に長い。^{[ 11 ]}アルカリ性pHが長時間続くと、胎児型線維芽細胞が死滅し、線維化促進性線維芽細胞に置き換わる。^{[ 11 ]}アルカリ性化学損傷によって生じる口腔内線維化帯のパターンは、ビンロウジ咀嚼によって生じるパターンと類似している。^{[ 16 ]}

Sharma らは 2018 年に、OSF の進行と悪性化を説明するために、OSF の過剰治癒創モデルを初めて提唱した。^{[ 16 ] [ 17 ]} OSF は過剰治癒創であることから、Choudhari らは最近、凝固経路の最後の因子である因子 XIIIa が OSF の線維化の発達に重要な役割を果たしていることを示唆し、因子 XIIIa と OSF のグレードの上昇との間に強い相関関係があることを研究で発見した。^{[ 18 ]}ちなみに、Sharma らは 2018 年に、フィブリン分解産物 (FDP) の生成を促進することにより、因子 XIIIa が OSF の病因において重要な役割を果たしていることをすでに提唱していた。^{[ 16 ]}文献には、血液中に FDP を有する OSF 患者の症例が多数報告されており、これは因子 XIIIa が OSF の病因において役割を果たしていること、また OSF が過剰治癒創であることの証拠とみなすことができる。^{[ 16 ]}

OSFは、線維化中に基底幹細胞性が失われ、その後悪性形質転換中に病理学的に再活性化されるという特徴を持つ二相性の幹細胞障害を示します。口腔粘膜幹細胞マーカー（OM-SCM）—ケラチン5/14/19、CD44、β1インテグリン、p63、SOX2、Oct-4、c-MYC、Bmi-1、ALDH1—は、上皮再生に不可欠です。OSFでは、これらのマーカーの協調的なダウンレギュレーションにより、基底層が枯渇し老化し、特徴的な上皮萎縮が生じます。OSFでは、これらのマーカーの協調的なダウンレギュレーションにより、基底層が枯渇し老化し、特徴的な上皮萎縮が生じます。Sharmaら（2020）は、この萎縮が基底層の老化によって引き起こされる幹細胞の喪失から生じるという、最初の一貫したメカニズム的議論を提供しました。同じモデルは進行も説明している。これらの老化細胞の一部が停止を免れてOM-SCM経路を再活性化すると、幹細胞性が異常に回復し、過形成性で形質転換しやすい上皮が生成される。したがって、病変は線維化期の幹細胞不全と異形成-悪性期の幹細胞再活性化の間で振動し、どちらの状態も表面レベルの上皮変化ではなく、基底細胞生物学の障害に根ざしている。^{[ 17 ] [ 19 ]}

口腔粘膜下線維症の病因における老化の役割は、さらなる研究によって裏付けられています。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} YAP/TAZ経路による機械的剛性の増加は、老化からの逃避を可能にすることで、OSFの悪性形質転換を加速します。^{[ 23 ]} Sharmaら（2024）は、筋線維芽細胞が免疫特権ニッチを確立することでOSFに生存するという、より洗練された病原性フレームワークを提案しました。彼らは、これらの細胞が除去を回避し、線維化活性を維持することを可能にする、代謝的、サイトカイン媒介的、および受容体レベルの特定のアポトーシス抵抗性メカニズムを特定しました。これは、筋線維芽細胞が、単に繰り返し活性化するのではなく、アポトーシス抵抗性表現型を獲得することによって生存し、病変の持続と進行を促進する仕組みについての、最初の体系的な説明でした。^{[ 24 ]}

生検によるスクリーニングは必要ではあるものの、必須ではありません。ほとんどの歯科医は患部を視診するだけで、適切な治療方針を立てることができます。

治療内容：

• ビンロウの実（別名ベテルナッツ）とタバコを噛むのを控えること
• 唐辛子を含む辛い食べ物の摂取を最小限に抑える
• 適切な口腔衛生を維持する
• ビタミンA、B群、C、鉄分を豊富に含む食品を食事に取り入れる
• お茶やコーヒーなどの温かい飲み物を控える
• アルコールを断つ
• 歯科外科医に依頼して、鋭利な歯を丸めてもらい、親知らずを抜歯してもらう。
• 多職種連携による治療アプローチ^{[ 28 ]}

治療には以下の内容も含まれます。

• ヒドロコルチゾンのチュアブル錠（エフコルリン）を処方する。3～4週間、3～4時間ごとに1錠を噛んで服用する。
• ヒアルロニダーゼ1500IUをリドカイン1mlに混合した0.5mlを、状態に応じて4週間以上、週1回、頬粘膜に局所注射する。
• ヒアルロニダーゼ1500 IU 0.5 mlとヒドロコルチゾン酢酸エステル25  mg/ml 0.5 mlを、状態に応じて4週間以上、交互に各頬粘膜に週1回注射する^{[ 29 ]。}
•  疾患の重症度に応じて、ヒドロコルチゾン100mgを1日1回または2回、2～3週間粘膜下注射する。
• ヒト絨毛性ゴナドトロピン（プラセントラックス）の粘膜下注射を、1回あたり2～3ml、週2～3回、3～4週間行う。
• 進行性の線維化で切歯間距離が2センチメートル（0.79インチ）未満になった場合は、外科的治療が推奨されます。（粘膜、粘膜下層、線維化組織の深部に複数の切開を加え、舌から採取した粘膜移植片とZ形成術によって生じた隙間や裂開部を縫合します。この手術では、線維化組織に複数の深いZ字型の切開を加え、より直線的に縫合します。） 
• 血管拡張作用があり粘膜の血管新生を増加させるメチルキサンチン誘導体であるペントキシフィリン（トレンタール）は、口腔粘膜下線維症の日常的な管理における補助療法としても推奨されている。^{[ 30 ]}
• IFN-γは抗線維化サイトカインであり、コラーゲン合成を変化させ、OSFに効果がある。^{[ 31 ]}
• コルヒチン錠0.5mgを 1日2回服用^{[ 32 ]}
• リコピン16mg  /日摂取はOSFの改善に役立つ^{[ 33 ]}

口腔粘膜下線維症患者の治療は、臨床症状の程度によって異なります。^{[ 34 ]}非常に早期の段階で発見された場合は、習慣をやめるだけで十分です。口腔粘膜下線維症患者のほとんどは、中等度から重度の疾患を呈します。重度の口腔粘膜下線維症は不可逆です。中等度の口腔粘膜下線維症は、習慣をやめ、開口運動を行うことで可逆的です。現在の最新の医療治療では、 適切な治療により、開口を正常な最小レベルである30mmの開口まで回復させることができます。

科学者たちは、自家骨髄幹細胞の病変内注射が口腔粘膜下線維症の安全かつ効果的な治療法であることを証明しました。自家骨髄幹細胞注射は病変部位の血管新生を誘導し、それによって線維症の程度が軽減され、結果として開口が大幅に増加することが示されています。^{[ 35 ] [ 36 ]}

この病気の発生率は、南アジアや東南アジア、南アフリカ、中東諸国など、世界の特定の地域の人々に高くなっています。^{[ 37 ]} 1996年には、世界中で約250万人の症例があると推定されましたが、届出義務のある病気ではないため、人口ベースのデータはありません。インドでは、有病率は男性で0.2～2.3%、女性で1.2～4.6%と推定されており、年齢範囲は11～60歳です。ヨーロッパ、北米、南アフリカの南アジア系移民の間で広く報告されています。^{[ 38 ]}

1952年、T. Sheikhは、ケニア出身のインド人女性5人に発見した口腔線維症を説明するために、distrophica idiopathica mucosa orisという用語を造語した。^{[ 39 ]}その後、SG Joshiは1953年にこの病態に対して口腔粘膜下線維症（OSF）という用語を造語した。^{[ 40 ]}

• 皮膚の状態