GTPアーゼ

GTPase は、ヌクレオチドのグアノシン三リン酸 (GTP)に結合し、それをグアノシン二リン酸 (GDP)に加水分解する加水分解 酵素の大きなファミリーです。^{[1] GTP の結合と加水分解は、多くの GTPase に共通する}タンパク質ドメインである、高度に保存されたP ループ「G ドメイン」で行われます。^[1]

GTPaseは多くの基本的な細胞プロセスにおいて分子スイッチやタイマーとして機能します。^[2]

これらの役割の例は次のとおりです。

• 味覚、嗅覚、視覚を媒介する膜貫通受容体を含む細胞表面受容体の活性化に応答したシグナル伝達。^[2]
• リボソームにおけるタンパク質の生合成（別名翻訳） 。
• 細胞の分化、増殖、分裂、運動の調節。
• 膜を通したタンパク質の転座。
• 小胞コートアセンブリの GTPase 制御を介して、細胞内での小胞の輸送、および小胞を介した分泌と取り込みが行われます。

GTPase は GTP に結合すると活性になり、GDP に結合すると不活性になる。^{[2] [3]} Martin Rodbellの一般化された受容体-トランスデューサー-エフェクターシグナル伝達モデルでは、シグナル伝達 GTPase はエフェクタータンパク質の活性を制御するトランスデューサーとして働く。^[3]この不活性-活性スイッチは、これら 2 つの形式を区別するタンパク質の構造変化によるもので、特に活性状態では、これらのエフェクターの機能を変化させるパートナータンパク質とタンパク質間接触を行うことができる「スイッチ」領域の構造変化によるものである。^[1]

（活性）GドメインGTPaseに結合したGTPの加水分解は、酵素のシグナル伝達/タイマー機能の不活性化につながる。^{[2] [3]} GTPの3番目の（γ）リン酸の加水分解によるグアノシン二リン酸（GDP）と無機リン酸P _iの生成は、五配位遷移状態を介してS _N 2機構（求核置換を参照）によって起こり、マグネシウムイオンMg ²⁺の存在に依存する。^{[2] [3]}

GTPase 活性は、活性な GTP 結合タンパク質を不活性な GDP 結合状態に戻すことで、GTPase のシグナル伝達役割を遮断するメカニズムとして機能します。^{[2] [3]}ほとんどの「GTPase」は機能的な GTPase 活性を持ち、結合した GTP を結合した GDP に変換することで自らを不活性化する前に、短時間だけ活性 (つまり、GTP に結合) を維持できます。^{[2] [3]}ただし、多くの GTPase は、GTPase 活性化タンパク質または GAP と呼ばれる補助タンパク質も使用して、GTPase 活性を加速します。これにより、シグナル伝達 GTPase の活性寿命がさらに制限されます。^[4]一部の GTPase は、固有の GTPase 活性がほとんどないかまったくなく、不活性化のために GAP タンパク質に完全に依存しています (細胞内の小胞媒介輸送に関与するADP リボシル化因子または小さな GTP 結合タンパク質の ARF ファミリーなど)。^[5]

GTPase が活性化するには、GTP に結合しなければなりません。結合した GDP を GTP に直接変換するメカニズムは不明であるため、不活性な GTPase は、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF) と呼ばれる別の調節タンパク質の作用によって、結合した GDP を放出するように誘導されます。^{[2] [ 3]}ヌクレオチドを含まない GTPase タンパク質は、健康な細胞では GDP よりもはるかに過剰に存在する GTP をすばやく再結合し、GTPase が活性構造状態に入り、細胞に対する効果を促進できるようにします。^{[2] [3]}多くの GTPase では、GEF の活性化が GTPase シグナル伝達機能の刺激における主要な制御メカニズムですが、GAP も重要な役割を果たします。ヘテロ三量体 G タンパク質および多くの小さな GTP 結合タンパク質の場合、GEF 活性は細胞外のシグナルに応答して細胞表面受容体によって刺激されます (ヘテロ三量体 G タンパク質の場合、G タンパク質結合受容体自体が GEF ですが、受容体活性化小さな GTPase の場合、その GEF は細胞表面受容体とは異なります)。

いくつかのGTPaseは、グアニンヌクレオチド解離阻害剤またはGDIと呼ばれる補助タンパク質にも結合し、不活性なGDP結合状態を安定化します。^[6]

活性 GTPase の量はいくつかの方法で変更できます。

1. GEF による GDP 解離の加速は、活性 GTPase の蓄積を加速します。
2. グアニンヌクレオチド解離阻害剤 (GDI) による GDP 解離の阻害は、活性 GTPase の蓄積を遅くします。
3. GAP による GTP 加水分解の促進により、活性 GTPase の量が減少します。
4. GTP-γ-S、β,γ-メチレン-GTP、β,γ-イミノ-GTPなどの加水分解されない人工GTP 類似体は、GTPase を活性状態に固定することができます。
5. 突然変異（例えば、GTP加水分解速度を低下させる突然変異）はGTPaseを活性状態に固定することができ、小さなGTPase Rasのそのような突然変異は、いくつかの種類の癌で特によく見られます。^[7]

ほとんどのGTPaseでは、塩基グアニンに対する特異性は、コンセンサス配列[N/T]KXDを持つ塩基認識モチーフによって付与されます。以下の分類は共通の特徴に基づいています。いくつかの例では、塩基認識モチーフに変異があり、基質特異性がシフトしており、最も一般的にはATPに特異性があります。^[8]

Gドメインタンパク質のTRAFACクラスは、原型的なメンバーである翻訳因子Gタンパク質にちなんで名付けられました。これらは翻訳、シグナル伝達、細胞運動において役割を果たします。^[8]

複数の古典的翻訳因子ファミリーGTPaseは、タンパク質生合成の開始、伸長、終結において重要な役割を果たしている。GTPaseに続くβ-EIドメインによる同様のリボソーム結合モードを共有するこのファミリーの最もよく知られたメンバーは、EF-1A / EF-Tu、EF-2 / EF-G、^[9]およびクラス2放出因子である。他のメンバーには、EF-4（LepA）、BipA（TypA）、^[10] SelB（細菌のセレノシステイニルtRNA EF-Tuパラログ）、Tet（リボソーム保護によるテトラサイクリン耐性）、^[11]およびHBS1L（放出因子に類似した真核生物のリボソーム救助タンパク質）がある。

このスーパーファミリーには酵母由来のBms1ファミリーも含まれる。^[8]

ヘテロ三量体Gタンパク質複合体は、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）サブユニットと呼ばれる3つの異なるタンパク質サブユニットで構成されています。^[12]アルファサブユニットには、長い調節領域に挟まれたGTP結合/GTPaseドメインが含まれていますが、ベータサブユニットとガンマサブユニットは、ベータガンマ複合体と呼ばれる安定した二量体複合体を形成します。^[13]ヘテロ三量体Gタンパク質は活性化されると、活性化されたGTP結合アルファサブユニットと個別のベータガンマサブユニットに解離し、それぞれが異なるシグナル伝達の役割を果たすことができます。^{[2] [3]} αサブユニットとγサブユニットは脂質アンカーによって修飾され、細胞膜の内側の葉との結合を高めます。^[14]

ヘテロ三量体 G タンパク質は、G タンパク質共役受容体のトランスデューサーとして機能し、受容体の活性化を下流のシグナル伝達エフェクターおよびセカンドメッセンジャーに結合します。^{[2] [3] [15]}刺激を受けていない細胞では、ヘテロ三量体 G タンパク質は GDP に結合した不活性三量体 (G _α -GDP-G _βγ複合体) として組み立てられます。^{[2] [3]}受容体が活性化されると、活性化された受容体の細胞内ドメインは GEF として機能し、G タンパク質複合体から GDP を放出し、その代わりに GTP の結合を促進します。^{[2] [3]} GTP 結合複合体は活性化コンフォメーションシフトを起こし、受容体から解離し、複合体をその構成要素である G タンパク質アルファおよびベータガンマサブユニットの構成要素に分解します。^{[2] [3]}これらの活性化された G タンパク質サブユニットは、エフェクターを自由に活性化できるようになりますが、活性受容体も同様に他の G タンパク質を自由に活性化できます。これにより、1 つの受容体が多くの G タンパク質を活性化できる触媒活性化および増幅が可能になります。^{[2] [3]}

Gタンパク質シグナル伝達は、結合したGTPが結合したGDPに加水分解されることによって終了する。^{[2] [3]これは、αサブユニットの固有のGTPase活性によって発生する場合もあれば、} Gタンパク質シグナル伝達調節因子（RGS）ファミリーのメンバーなどのGTPase活性化タンパク質（GAP）として機能する別の調節タンパク質によって加速される場合もある。 ^[4]加水分解反応の速度は、シグナルの長さを制限する内部時計として機能する。Gα_がGDP結合状態に戻ると、ヘテロ三量体の2つの部分は元の不活性状態に再結合する。^{[2] [3]}

ヘテロ三量体Gタンパク質は、αユニットの配列相同性と機能標的によって、G _sファミリー、G _iファミリー、G _qファミリー、G ₁₂ファミリーの4つのファミリーに分類できます。^[12]これらのG _αタンパク質ファミリーにはそれぞれ複数のメンバーが含まれており、哺乳類には16の異なる_αサブユニット遺伝子があります。^[12] G _βとG _γも同様に多くのメンバーで構成されており、ヘテロ三量体の構造的および機能的多様性が高まっています。^[12]特定のGタンパク質の標的分子には、セカンドメッセンジャー生成酵素アデニル酸シクラーゼとホスホリパーゼC、およびさまざまなイオンチャネルがあります。^[16]

小型 GTPase はモノマーとして機能し、分子量は約 21 キロダルトンで、主に GTPase ドメインで構成されています。^[17]これらは、小型またはモノマーのグアニンヌクレオチド結合調節タンパク質、小型またはモノマーの GTP 結合タンパク質、または小型またはモノマーの G タンパク質とも呼ばれ、最初に特定された Ras と有意な相同性があるため、Ras スーパーファミリーGTPaseとも呼ばれています。小型 GTPase は一般に、膜、小胞、または細胞骨格が関与することが多い、さまざまな細胞シグナル伝達イベントの分子スイッチおよびシグナル トランスデューサーとして機能します。^{[18] [17]主要なアミノ酸配列と生化学的特性に応じて、多くの Ras スーパーファミリーの小型 GTPase は、異なる機能を持つ 5 つのサブファミリー、} Ras、Rho (「Ras 相同性」)、Rab、Arf 、およびRanにさらに分類されます。^{[17]多くの小さなGTPaseは細胞表面受容体（特に}成長因子受容体）から発せられる細胞内シグナルに応答してGEFによって活性化されるが、他の多くの小さなGTPaseの制御GEFは細胞表面（外部）シグナルではなく内因性細胞シグナルに応答して活性化される。

このクラスは、2つのβ鎖と追加のN末端鎖の喪失によって定義されます。このスーパーファミリーの同名のミオシンとキネシンは両方ともATPを使用するように変化しました。^[8]

ダイナミンを大型モノマー GTPase のプロトタイプとして 参照してください。

SIMIBIクラスのGTPaseの多くは二量体化によって活性化されます。^[8]シグナル認識粒子（SRP）、MinD、BioDにちなんで名付けられたこのクラスは、タンパク質の局在、染色体の分割、膜輸送に関与しています。MinDやGet3を含むこのクラスのいくつかのメンバーは、基質特異性が変化してATPaseになりました。^[19]

転座因子と GTP の役割については、シグナル認識粒子(SRP) を参照してください。

チューブリンと関連構造タンパク質も細胞内尿細管を形成する機能の一環としてGTPに結合して加水分解しますが、これらのタンパク質はシグナル伝達GTPaseが使用するGドメインとは無関係な独特のチューブリンドメインを利用します。^[20]

Gドメインを含むスーパークラス以外のスーパークラスのPループを使用するGTP加水分解タンパク質も存在する。例としては、独自のスーパークラスのNACHTタンパク質やAAA+スーパークラスのMcrBタンパク質などがある。^[8]

• Gタンパク質共役受容体
• 成長因子受容体
• セプチン

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GTPase
• MBInfo - RhoGTPases 2013-03-31 にWayback Machineでアーカイブされました