神経周縁ネット

神経周縁網（PNN）は、成人の脳におけるシナプスの安定化を担う特殊な細胞外マトリックス構造である。 ^{[1] PNNは、}中枢神経系の特定のニューロン細胞体と近位神経突起の周囲に見られる。PNNは、小児期の臨界期の終了に重要な役割を果たしており、その消化により、成人の脳で臨界期のようなシナプス可塑性が回復する可能性がある。PNNは主に負に帯電しており、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンで構成されており、出生後発育中および成人の 発達と可塑性に重要な役割を果たす分子である。

PNNは主に皮質、海馬、視床、脳幹、脊髄に存在するようです。ラットの脳の研究では、皮質には運動野と一次感覚野に多数のPNNが含まれており、連合野と大脳辺縁系には比較的少ないことが示されています。^{[2]皮質では、PNNは主に}抑制性 介在ニューロンと関連しており、成人の脳の興奮性/抑制性のバランスを維持する役割を担っていると考えられています。 ^[3]

PNN の存在は、ゴルジ、ルガロ、ドナッジオ、マルティノッティ、ラモン・イ・カハール、マイヤーによって推測されてきた。しかし、ラモン・イ・カハールは、ゴルジが PNN に最初に注目し、1893 年に初めて正確な説明を行ったため、PNN の発見はゴルジによるものだと考えている。さらに、ゴルジは、PNN はニューロン構造ではなく、「細胞から細胞への電流の拡散を妨げる神経ケラチンのコルセットのようなもの」であるという意見によって、この主題への関心を高めた。この主題について議論したにもかかわらず、ラモン・イ・カハールは、ニューロン周囲ネットは単に細胞外液の凝固から生じる染色アーティファクトであると主張した。当時の彼の影響力のある意見のために、この主題への関心は薄れた。

1960年代に、神経細胞を取り囲む過ヨウ素酸シッフ陽性（PAS陽性）物質の存在に数人の著者が注目したことで、関心が高まりました。このPAS陽性物質は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）などの負に帯電した物質で構成されていると疑われました。しかし、著者らは、この物質が血液脳関門と複雑に結びついているという考えに固執し、ゴルジ体によって説明された神経周縁網との類似性に気付きませんでした。関心が再び高まったのは、ここ数十年でPNNが生理学的に成熟したニューロンのマーカーを構成することが発見されたときでした。^[4]

PNNは、コアタンパク質とグリコサミノグリカン（GAG）鎖からなる分子であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの凝縮マトリックスで構成されています。PNNに関連するCS-GAG鎖は、非凝縮形式で細胞外マトリックスに浮遊しているものとは異なります。PNNは、ブレビカン、ニューロカン、バーシカン、アグリカン、ホスファカン、ヒアルロン酸、テネイシンR、およびさまざまなリンクタンパク質で構成されています。CSPGのアグリカン、バーシカン、ニューロカン、ブレビカン、およびホスファカンは、ヒアルロン酸に結合しています。PNNの成分の多くは、脳内の他の形態のE​​CMでも発現しています。アグリカンはPNNで選択的に発現し、PNNの構築と維持に不可欠です。^[5]脳と脊髄の両方に見られるPNNは同じ構成です。^[6]コンドロイチナーゼABC（ChABC）は、CSPGを消化するために日常的に使用される細菌酵素であり、CSPGのCS-GAG鎖の除去を触媒することによって機能し、^[2] PNNに対して選択的ではない。テネイシンRまたはリンクタンパク質を欠損した変異マウスはPNNが弱毒化している。

皮質およびその他の皮質下領域では、PNN はカルシウム結合タンパク質であるパルブアルブミンを含むGABA 作動性介在ニューロンを優先的に取り囲んでいます。^{[7] [8]}臨界期の開始は、パルブアルブミン陽性細胞の出現と密接に対応しています。パルブアルブミン陽性細胞は、α1 サブユニットを含む GABA _A受容体にシナプスを形成します。α1 サブユニットを含む GABA _{A受容体は、皮質可塑性を促進する唯一の}GABA _A受容体であることが示されている。^{[3]このため、PNN は}臨界期の終了に重要な役割を果たすと最初は考えられていました。

成体のCNSでは、構造的可塑性を保ちながら重要な接続を維持するために、軸索と樹状突起の成長を細かく制御する必要がある。この機能は、いくつかのミエリン関連タンパク質とCSPGによって媒介されることが認識されている。損傷を受けていないCNSにおけるPNNの生理学的役割を評価するために、成体ラットの健康な小脳にChABCを注入した。ChABC注入部位では、プルキンエ細胞ニューロンの末端枝が大量に成長していた。しかし、髄鞘形成した軸索セグメントは影響を受けず、正常のままだった。プルキンエ軸索の出芽は、CSPGの分解から4日後に初めて明らかになった。42日以内に、CSPGの発現は徐々に回復し、その時点で軸索の成長は退行し、安定したシナプス接触の顕著な形成はなかったことが示された。 CSPGは神経保護において非常に重要ですが、これはCSPGが解剖学的可塑性の維持に重要な唯一の分子ではない可能性があることを示唆しています。^[9]

神経伝達物質受容体を含む細胞表面タンパク質は、横方向拡散に​​より細胞膜内で非常に移動しやすい。AMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）の高速移動は、シナプス伝達の調節に関与している。受容体は使用されると、脱感作され、短期間で効率的に動作できなくなる。脱感作された受容体が拡散して、未反応の機能受容体と交換されると、高速反復刺激中のシナプス忠実度が向上する。PNNはニューロン表面を区画化し、AMPARの横方向拡散障壁として機能してシナプス交換を制限する。これが、PNNがアップレギュレーションされるとシナプス可塑性が制限される理由の一部である可能性がある。^[10]

PNN に囲まれたパルブアルブミン陽性ニューロンのほとんどには、カリウムチャネル Kv3.1b サブユニットも含まれています。これらの特定の細胞は、高速スパイク細胞として特定されています。これらのニューロンは、細胞膜の入力抵抗が低く、静止膜電位が高く、活動電位と不応期の両方の持続時間が短く、発火頻度が高く、活動電位の振幅がほぼ一定です。これらのニューロンの高速スパイク動作には、Kv3.1 チャネルと PNN の両方が必要であると思われます。これらのカリウムチャネルが重要なのは、活動電位中に外向きのカリウム電流が細胞膜の再分極の原因となるためです。Kv3.1 電流により、ニューロンは高周波刺激に追従したり、スパイク適応なしで高発火率を生成したりできることが示されており、これは高速スパイク細胞によく当てはまる特性です。^[11] Kv3.1b チャネルの遮断が眼優位性の可塑性の速度を遅くすることが示されているため、この細胞の特性は重要です。^[3]

PNNは強い負電荷を帯びており、カリウムイオンやナトリウムイオンの自由拡散を防ぐ陽イオン交換体として機能している可能性がある。Na ⁺流入とK ⁺流出の間の空間的、時間的、および数値的な不均衡により、PNNは細胞外陽イオンの緩衝システムとして機能する可能性がある。しかし、この仮説はまだ証明されていない。^[11]

PNN は神経可塑性において重要な役割を果たしている。中枢神経系の外傷は、脱神経および損傷したニューロンの変性、グリア瘢痕の形成、および生存ニューロンの側枝発芽をもたらす。PNN は軸索の再生および成長を阻害することが示されている。^[12] CSPG はグリア瘢痕中の主要な軸索成長阻害分子であり、損傷後の軸索再生の失敗に関与している。^[13]ラットの脳および脊髄では、さまざまな CSPG (ブレビカン、バーシカン、ニューロカン、およびNG2 ) の発現が損傷後に増加する。ChABCによる生体内治療は、脊髄損傷後の軸索 (特にドーパミン作動性ニューロン) の再生の強化、および軸索再生と機能回復の促進をもたらす。^[2]

CSPGとPNNは、中枢神経系損傷後の可塑性の制限にも関与している。ラットの小脳では、ChABCの適用によりプルキンエ軸索の構造的可塑性が促進される。^[9]脊髄損傷後、ChABCで治療したラットは、神経支配領域への軸索の再成長の増加と運動機能および膀胱機能の回復という形で構造的および機能的回復を示す。脳幹と脊髄の損傷されていない領域の可塑性も脊髄損傷後に増加する。^[2]

臨界期とは、神経経路が適切に組織化されるために必要な量の経験が求められる段階である。この経験がないと、誤った接続が永久に形成されてしまう可能性がある。^{[2]臨界期の古典的なモデルは}視覚系である。通常、一次視覚野には眼優位性列に組織化されたニューロンが含まれており、ニューロンのグループはどちらか一方の眼に優先的に反応する。動物の優位眼が幼少期に縫合され、視覚臨界期を通して縫合されたままになると（単眼遮断）、皮質は開いたままの眼に永久に優先的に反応し、眼優位性シフトが生じる。しかし、臨界期後に眼を縫合すると、シフトは起こらない。

ラットでは、細菌酵素コンドロイチナーゼABCによるPNNの消化により、視覚臨界期が再活性化される。具体的には、臨界期の終了（生後70日目）からかなり後の視覚皮質におけるPNNの消化により、臨界期の可塑性が再活性化され、眼優位性シフトが起こるようになった。しかし、再活性化した症例における片眼遮断の影響は、通常の臨界期における片眼遮断ほど強くはなかった。^[14]さらに、幼少期から片眼遮断されていた成体ラットでは、PNNの消化により完全な構造的および機能的回復（眼優位性、視力、樹状突起棘密度の回復）がもたらされた。しかし、この回復は、開放眼を縫合して遮断された眼の皮質表現が回復した後にのみ起こった。^[15]

動物における恐怖条件付けは、 PTSDなどの不安障害のモデル化に用いられる。恐怖条件付けは、最初は中立的な刺激と嫌悪刺激を組み合わせることで機能し、長期にわたる恐怖記憶につながる。成体動物では、恐怖条件付けは消去による消去に対して耐性のある永続的な記憶を誘発する。消去後、条件付けされた恐怖反応は嫌悪刺激への再曝露後に自然に回復することができる。対照的に、出生後早期の発達では、条件付けされた恐怖反応の消去は記憶の消去につながる。扁桃体の PNN の組織化は、恐怖記憶の回復力のこの切り替えと一致する。成体動物では、 ChABC による扁桃体の PNN の劣化により、その後獲得した恐怖記憶が消去されやすくなる。恐怖行動の消失には消去訓練が必要であった。さらに、PNN の劣化前に獲得した恐怖記憶は、その劣化の影響を受けなかった。^[16]

発達的歌学習は、感覚運動の臨界期に使用されるモデルです。キンカチョウの鳥の歌学習は、人間の発話の臨界期に類似した臨界期に発生します。この臨界期は 2 つの部分に分かれます。最初は、音が単に記憶される初期の知覚段階です。その後、フィードバックを使用して適切な音を形成する 2 番目の感覚運動段階が続きます。歌の核 HVC では、80% を超える PNN がパルブアルブミン陽性ニューロンを取り囲んでいます。神経周囲ネットの存在は、キンカチョウの歌の成熟を予測し、PNN 密度が高いほど歌が成熟し、シナプスの安定性も高いと考えられます。視覚臨界期とは異なり、広範な予備調査により、ChABC で PNN を分解しても、感覚運動可塑性の臨界期は再開されないことが示されています。これは、純粋に感覚的なシステムと比較して、感覚運動システムに存在する追加の複雑な要因に起因する可能性があります。人間では、言語感覚運動臨界期の合併症は自閉症などの障害に関係していると考えられています。キンカチョウの臨界期を再開することで、これらの障害の治療につながる発見につながる可能性があります。^[17]

てんかんは、脳内の異常な電気活動を特徴とする慢性神経疾患です。この異常な電気活動により可塑性変化が増加し、この疾患の発症に関与しています。 ^{[18]発作後、}側頭葉と海馬ではホスファカンとホスファカン陽性PNNが減少し、切断されたブレビカンが増加します。また、発作により、新生児の脳にのみ見られるCSPGである全長ニューロカンの量も増加します。このCSPGとPNNの劣化が、この疾患に関連する可塑性の増加の原因である可能性があります。^[2]

脳卒中後、可塑性がいくらか増加し、その結果、一部の機能が回復する。ラットモデルでは、皮質病変後、梗塞周囲の領域でPNNの減少がみられる。具体的には、CSPGのアグリカン、バーシカン、ホスファカンが減少し、全長ニューロカンが蓄積する。このPNNのダウンレギュレーションは、視床のような遠隔脳領域でも起こる。PNNの分解が、脳卒中後に見られる可塑性の増加の原因である可能性がある。^[19]典型的な脳卒中回復に関する1つの問題は、可塑性が増加する典型的な期間が、脳卒中患者が許容できる機能回復を可能にするほど長くないことである。1つの可能な治療戦略は、より長い期間PNNを分解して、より大きな回復を可能にすることである。

アルツハイマー病において、CSPGはいくつかの役割を果たしているようです。PNNは、興奮毒性、酸化ストレス、神経原線維変化の形成に対する保護を提供する可能性があります。^[2]ヒトのアルツハイマー病脳内のPNNの数については矛盾した報告があり、減少を報告している研究もあれば^{[20] [21]}、変化なしを報告している研究もあります。^[22] PNNに囲まれたニューロンの大部分であるパルブアルブミン陽性ニューロンの感受性については明確なコンセンサスはありません。しかし、PNNはアミロイドプラークと神経原線維変化の両方に局在することがわかっています。アミロイドプラークはアルツハイマー病の進行に関与していることが示唆されているため、PNNはアミロイドプラークの形成に関与しているか、またはその形成に対する反応であることが示唆されます。試験管内研究では、CSPGがベータアミロイド線維の形成を促進することが示されています。ベータアミロイドはCSPG生成の強力な刺激剤であり、CSPGはニューロンの成長とシナプス可塑性を阻害するため、アルツハイマー病における軸索密度の低下とシナプス喪失につながる可能性があります。^[2]

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