微小小胞

微小小胞（エクトソーム、または微粒子）は、細胞膜から放出される細胞外小胞（EV）の一種です。^[1]多細胞生物では、微小小胞やその他のEVは、組織（細胞間の間質空間）と多くの種類の体液の両方に存在します。^[2]リン脂質二重層で区切られた^{[3] [4]}微小小胞は、最小のEV（直径30 nm）と同じくらい小さいものから、1000 nmほどの大きさのものまであります。平均して、エクソソームと呼ばれる細胞内で生成されるEVよりも大きいと考えられています。微小小胞は細胞間コミュニケーションに役割を果たし、 mRNA、miRNA、タンパク質などの分子を細胞間で輸送することができます。 ^[5]

当初は細胞残骸として片付けられていましたが、微小小胞は起源細胞の抗原内容を反映し、細胞シグナル伝達に役割を果たしている可能性があります。他のEVと同様に、抗腫瘍効果、腫瘍免疫抑制、転移、腫瘍間質相互作用、血管新生、組織再生など、多くの生理学的プロセスに関与していることが示唆されています。 ^{[6] [7] [8] [9]}微小小胞は、誤って折り畳まれたタンパク質、細胞毒性物質、代謝廃棄物を細胞から除去する可能性もあります。微小小胞レベルの変化は、がんなどの疾患を示唆する可能性があります。^{[10] [11]}

さまざまな細胞が細胞膜から微小小胞を放出します。微小小胞の発生源としては、巨核球、血小板、単球、好中球、腫瘍細胞、胎盤などがあります。

血小板は止血維持に重要な役割を果たしている。血栓の成長を促進し、失血を防ぐ。さらに、CD154分子（CD40L）を発現しているため、免疫応答を強化する。血小板は炎症、感染、または傷害によって活性化され、活性化後にCD154を含む微小小胞が血小板から放出される。CD154は、T細胞依存性体液性免疫応答の発達に不可欠な分子である。CD154ノックアウトマウスは、抗原に対する反応としてIgG、IgE、またはIgAを産生することができない。微小小胞は、プリオンや分子CD41およびCXCR4を輸送することもできる。^[12]

内皮微粒子は内皮細胞から放出され、血液中に循環している小さな小胞である。^[13]

微粒子は、少量の細胞質を囲む細胞膜で構成されています。内皮微粒子の膜には受容体やその他の細胞表面分子が含まれており、微粒子の内皮起源を識別し、血小板などの他の細胞由来の微粒子と区別することができます。

循環内皮微粒子は健常者の血液中にも存在するが、高血圧や心血管疾患^[14] 、妊娠中毒症^[15] 、様々な血管炎などの特定の疾患の患者では、循環内皮微粒子の増加が確認されている。これらの疾患状態のいくつかにおける内皮微粒子は、内皮機能不全の状態を反映する細胞表面分子の配列を有することが示されている。したがって、内皮微粒子は、疾患における内皮の機能状態の指標または指数として有用であり、関節リウマチなどの特定の疾患の発症に重要な役割を果たす可能性がある。^[16]

内皮微粒子は、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MKP）-1を不活性化することでp38経路を阻害し、受容細胞のアポトーシスを防ぐことがわかっています。内皮微粒子の取り込みはアネキシンI/ホスファチジルセリン受容体に依存しています。^[17]

微粒子は他の多くの細胞型に由来する。^[18]

マイクロベシクルとエクソソームは、わずかに異なる 2 つのメカニズムによって形成され、放出されます。これらのプロセスにより、細胞間シグナル伝達小胞が放出されます。マイクロベシクルは、細胞膜から派生した小さな粒子で、細胞膜の外向きの出芽と分裂によって細胞外環境に放出されます。この出芽プロセスには、細胞内カルシウムの上昇や細胞の構造的足場の再編成など、複数のシグナル伝達経路が関与しています。マイクロベシクルの形成と放出には、膜のつながりを挟み、小胞を細胞外空間に放出する前に、反対側の膜を引き寄せる収縮機構が関与しています。^{[19] [20] [21]}

微小小胞の出芽は、細胞膜上の特定の場所で起こり、その細胞起源を反映した特定の脂質やタンパク質が豊富に含まれています。これらの場所では、タンパク質、脂質、核酸が選択的に微小小胞に組み込まれ、周囲の環境に放出されます。^[20]

エクソソームは膜で覆われた小胞で、細胞内で形成され、100 nm未満であると考えられています。膜出芽またはエキソサイトーシスのプロセスを通じて形成される微小小胞とは対照的に、エクソソームは最初にエンドサイトーシスによって形成されます。エクソソームは細胞内で陥入することによって形成され、エンドソームまたはエンドサイトーシス小胞と呼ばれる細胞内小胞を形成します。一般的に、エクソソームは、エンドソーム内で貨物（脂質、タンパク質、核酸など）を分離することによって形成されます。形成されると、エンドソームは多小胞体（MVB）と呼ばれる構造と結合します。分離されたエンドソームを含むMVBは最終的に細胞膜と融合し、エクソソームのエキソサイトーシスを引き起こします。^{[21] [22]}

一旦形成されると、マイクロベシクルとエクソソーム（総称して細胞外小胞と呼ばれる）は放出部位の近くの細胞外空間を循環し、そこで他の細胞に取り込まれたり、徐々に分解されたりする。さらに、一部の小胞は拡散によってかなりの距離を移動し、最終的には脳脊髄液、血液、尿などの体液中に現れる。^[21]

小胞が細胞外空間に放出されるメカニズムは 3 つあります。最初のメカニズムは、多小胞体からのエキソサイトーシスとエクソソームの形成です。もう 1 つのメカニズムは、細胞膜から直接微小小胞が放出されることです。最後のメカニズムは、アポトーシスによるブレブ形成につながる細胞死です。これらはすべてエネルギーを必要とするプロセスです。

生理学的条件下では、細胞の細胞膜はリン脂質の非対称な分布を示します。アミノリン脂質、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルエタノールアミンは、膜の内側の葉に特異的に隔離されています。二重層を介した脂質分布は、3 つのリン脂質ポンプによって制御されています。内向きポンプまたはフリッパーゼ、外向きポンプまたはフロッパーゼ、および膜を介した脂質の非特異的な再分布を担う脂質スクランブラーゼです。

アポトーシスを含む細胞刺激の後、細胞質Ca2 ^+の増加が促進され、細胞膜のリン脂質非対称性の喪失、それに続くホスファチジルセリンの露出、そして内葉を犠牲にした外葉間の一時的なリン脂質不均衡が促進され、細胞膜の出芽と微小小胞の放出につながる。^[23]

マイクロベシクルの脂質とタンパク質含有量は、さまざまな生化学技術を使用して分析されています。マイクロベシクルは、小胞とその細胞膜内に封入された封入分子のスペクトルを示します。膜分子パターンと小胞の内部内容は、細胞の起源と形成を引き起こす分子プロセスによって異なります。マイクロベシクルは完全な細胞ではないため、ミトコンドリア、ゴルジ体、小胞体、または関連するDNAを含む核は含まれていません。^{[22] [24]}

微小小胞膜は主に膜脂質と膜タンパク質から構成されています。細胞の種類に関係なく、ほぼすべての微小小胞には膜輸送と融合に関与するタンパク質が含まれています。それらは、いくつかの異なる脂質分子で構成されたリン脂質二重層に囲まれています。各微小小胞のタンパク質含有量は、それが放出された細胞の起源を反映しています。たとえば、B細胞や樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）から放出された微小小胞には、適応免疫に必要なタンパク質が豊富に含まれており、腫瘍から放出された微小小胞には、アポトーシス促進分子と発癌性受容体（EGFRなど）が含まれています。^[22]

起源細胞の種類に特有のタンパク質に加えて、ほとんどのマイクロベシクルに共通するタンパク質もあります。たとえば、ほぼすべてのマイクロベシクルには、細胞質タンパク質のチューブリン、アクチン、アクチン結合タンパク質のほか、シグナル伝達、細胞構造と運動、転写に関与する多くのタンパク質が含まれています。ほとんどのマイクロベシクルには、免疫系の細胞との相互作用を促進することができる、いわゆる「熱ショックタンパク質」 hsp70とhsp90が含まれています。最後に、 CD9、CD37、CD63、CD81などのテトラスパニンタンパク質は、マイクロベシクル膜に見られる最も豊富なタンパク質ファミリーの 1 つです。^{[22] [24] [25] [26]}これらのタンパク質の多くは、マイクロベシクルの内腔またはその膜に積み込まれる特定の貨物の選別と選択に関与している可能性があります。^[27]

脂質やタンパク質以外にも、マイクロベシクルには核酸（メッセンジャーRNA（mRNA）やマイクロRNA（miRNA）など）が豊富に含まれています。マイクロベシクル内のRNA分子の同定は、マイクロベシクルが核酸を輸送するための生物学的媒体であり、その後標的細胞のタンパク質合成を調節するという仮説を裏付けています。マイクロベシクルを介して細胞から細胞へ輸送されたメッセンジャーRNAはタンパク質に翻訳され、標的細胞に新しい機能を付与します。マイクロベシクルが特定のmRNAとmiRNAをシャトルできるという発見は、これが細胞間の遺伝子交換の新しいメカニズムである可能性を示唆しています。^{[26] [28]}酸化ストレスにさらされた細胞によって生成されたエクソソームは、保護シグナルを媒介し、受容細胞における酸化ストレスを軽減します。このプロセスはエクソソームRNAの輸送に依存すると提案されています。^[29]これらのRNAはマイクロベシクルに特異的に標的化されており、ドナー細胞にはそれほど多く含まれていないRNAが検出可能なレベルで含まれている場合もあります。^[26]

マイクロベシクル内の特定のタンパク質、mRNA、miRNAは非常に多様であるため、これらの分子は能動的な選別メカニズムを使用して小胞内に特異的にパッケージ化されている可能性があります。現時点では、可溶性タンパク質と核酸をマイクロベシクルにパッケージ化する際にどのようなメカニズムが関与しているかは正確には不明です。^{[20] [30]}

マイクロベシクルは、起源細胞から放出されると、細胞タイプに特異的な膜結合受容体に結合して、認識した細胞と特異的に相互作用します。マイクロベシクルにはさまざまな表面分子が含まれているため、さまざまな細胞受容体と結合し、細胞間で物質を交換するメカニズムを提供します。この相互作用は最終的に標的細胞との融合と小胞成分の放出につながり、それによって生理活性分子、脂質、遺伝物質、タンパク質が転送されます。マイクロベシクル成分の転送には特定のmRNAとタンパク質が含まれ、標的細胞のプロテオーム特性に寄与します。^[26] マイクロベシクルは、mRNAのターンオーバーを変更することで遺伝子発現を制御することが知られているmiRNAを転送することもできます。^{[20] [21] [24] [31]}

場合によっては、シグナル分子の放出にはマイクロベシクルの分解が必要です。マイクロベシクルの生成中、細胞はマイクロベシクルの分解時に細胞外空間に放出されるシグナル分子を濃縮して選別することができます。樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア由来のマイクロベシクルには炎症誘発性サイトカインが含まれており、ニューロンと内皮細胞はこの放出メカニズムを使用して成長因子を放出します。 ^[21]

マイクロベシクルの表面にあるタンパク質は、標的細胞の表面にあるインテグリンなどの特定の分子と相互作用します。結合すると、マイクロベシクルは細胞膜と融合することができます。その結果、ヌクレオチドと可溶性タンパク質が標的細胞の細胞質に送達され、脂質と膜タンパク質が細胞膜に組み込まれます。^[3]

微小小胞は標的に結合するとエンドサイトーシスに取り込まれ、標的細胞による制御のさらなる段階が可能になります。微小小胞は融合し、脂質と膜タンパク質をエンドソームに統合しながら、その内容物を細胞質に放出することがあります。あるいは、エンドソームがリソソームに成熟して微小小胞とその内容物の分解を引き起こす場合があり、その場合、シグナルは無視されます。^[3]

エンドサイトーシスによる微小小胞の内在化後、エンドソームは細胞内を移動し、細胞膜と融合する可能性があり、このプロセスはトランスサイトーシスと呼ばれます。これにより、微小小胞が細胞外空間に排出されるか、または微小小胞が隣接細胞に輸送される可能性があります。^[3]このメカニズムは、微小小胞が細胞から細胞へと移動することで、血液脳関門などの生物学的障壁を通過する能力を説明できる可能性があります。 ^[32]

この形式のシグナル伝達では、微小小胞は細胞膜と融合せず、標的細胞に取り込まれません。他のシグナル伝達メカニズムと同様に、微小小胞の表面には標的細胞と特異的に相互作用する分子があります。しかし、受容体分子と相互作用できる表面分子が他にもあり、受容体分子はさまざまなシグナル伝達経路と相互作用します。^[21]この作用メカニズムは、抗原提示などのプロセスで使用できます。この場合、微小小胞の表面にあるMHC分子が免疫応答を刺激します。^[27]あるいは、他のタンパク質をリクルートして細胞外タンパク質複合体を形成し、標的細胞へのシグナル伝達に関与する可能性のある分子が微小小胞の表面にある可能性があります。^[21]

特定の種類の悪性神経膠腫腫瘍に存在する腫瘍形成受容体 ECGFvIII は、微小小胞を介して非悪性腫瘍細胞集団に導入される可能性がある。腫瘍形成タンパク質が導入されると、受容細胞は形質転換し、標的遺伝子の発現レベルに特徴的な変化を示す。HER2 などの他の変異癌遺伝子の導入は、悪性細胞が遠隔部位で癌の成長を引き起こす一般的なメカニズムである可能性がある。 [ ^{20] [31]非癌細胞からの微小小胞は、癌細胞にさらに悪性になるようシグナルを送ることができる。乳癌細胞は、腫瘍関連マクロファージからの微小小胞にさらされると、} in vitro でより侵襲的になる。^[33]

腫瘍の生存と成長に不可欠な血管新生は、内皮細胞が増殖して血管のマトリックスを形成し、腫瘍に浸潤して腫瘍の成長に必要な栄養素と酸素を供給するときに起こります。多くの報告では、腫瘍関連の微小小胞が血管新生促進因子を放出し、内皮細胞の増殖、血管新生、腫瘍の成長を促進することが実証されています。腫瘍細胞から放出され、内皮細胞に取り込まれた微小小胞は、特定のmRNAとmiRNAを転送することで血管新生効果も促進します。^[21]

ドキソルビシンなどの抗がん剤が微小小胞に蓄積すると、薬剤の細胞内濃度が低下します。これは最終的に薬剤耐性のプロセスに寄与する可能性があります。同様のプロセスは、シスプラチン非感受性のがん細胞から放出された微小小胞でも実証されています。これらの腫瘍からの小胞には、シスプラチン感受性細胞から放出されたものよりも約3倍のシスプラチンが含まれていました。たとえば、腫瘍細胞は薬剤を微小小胞に蓄積することができます。その後、薬剤を含む微小小胞が細胞から細胞外環境に放出され、化学療法剤に対する耐性を媒介し、腫瘍の増殖、生存、転移が大幅に増加します。^{[20] [34]}

様々な腫瘍型からの微小小胞は、T細胞のアポトーシスを誘導し、他の免疫細胞の有効性を低下させる特定の細胞表面分子（FasLやCD95など）を発現することができる。リンパ芽球腫細胞から放出された微小小胞は、免疫抑制タンパク質である潜在膜タンパク質-1（LMP1）を発現し、T細胞の増殖を阻害し、循環腫瘍細胞（CTC）の除去を防ぐ。その結果、腫瘍細胞は微小小胞を放出することでT細胞応答をオフにしたり、抗腫瘍免疫細胞を完全に排除したりすることができる。^[20] 微小小胞と5-FUの併用は、5-FUまたは微小小胞のいずれか単独の使用よりも扁平上皮癌細胞の化学感受性を高めた^[35]。

細胞外マトリックスの分解は、腫瘍の成長と転移を促進するための重要なステップです。腫瘍由来の微小小胞は、マトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP-2）、MMP-9、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）などのタンパク質分解酵素を運ぶことがよくあります。これらのプロテアーゼを放出することで、腫瘍細胞は細胞外マトリックスを分解し、周囲の組織に侵入することができます。同様に、MMP-2、MMP-9、uPAを阻害すると、微小小胞が腫瘍の転移を促進するのを防ぐことができます。マトリックスの消化は、腫瘍の成長に重要であり、微小小胞からのRNAの水平移動によって誘導される血管新生を促進することもできます。 ^[20]

微小小胞は、内皮細胞、血管平滑筋細胞、血小板、白血球（白血球やリンパ球など）、赤血球から放出されることが示されている。これらの微小小胞集団の一部は健康な個人や患者の血液中に発生するが、様々な病状においてその数、細胞起源、組成に明らかな変化が見られる。^{[36] [37]}微小小胞が、疾患の発症につながる細胞プロセスの調節に重要な役割を果たすことが明らかになっている。さらに、微小小胞はアポトーシスまたは細胞活性化に続いて放出されるため、疾患プロセスを誘発または増幅させる可能性がある。微小小胞が関与する炎症性および病理学的状態には、心血管疾患、高血圧、神経変性疾患、糖尿病、リウマチ性疾患などがある。^{[21] [22]}

微小小胞は心血管疾患の発症と進行に関与している。単球由来の微粒子は炎症細胞を調節することでアテローム性動脈硬化症を悪化させる。 ^[38]さらに、微小小胞は凝固因子に結合したり、他の細胞で凝固因子の発現を誘導したりすることで凝固を誘発する。^[39]心臓手術患者から分離された循環微小小胞は、in vitro アッセイとラットの両方で血栓形成性があることが判明した。健康な個人から分離された微小小胞には同じ効果はなく、実際には凝固を低下させる役割を果たしている可能性がある。^{[40] [39]} 凝固の開始因子である組織因子は、微小小胞内に高レベルで存在し、凝固における役割を示している。 ^{[41]高グルコース培地にさらされた} 腎メサンギウム細胞は、組織因子を含む微小小胞を放出し、内皮細胞に血管新生効果をもたらす。^[42]

微小小胞には、さまざまな経路を介して炎症を誘発するサイトカインが含まれています。 ^[39] これらの細胞は、その後、相加効果を持つより多くの微小小胞を放出します。これにより、好中球と白血球がその領域に呼び出され、細胞の凝集が起こります。^{[3] [43]} しかし、病理学の結果として微小小胞のレベルが上昇するため、微小小胞は病気に対する正常な生理学的反応にも関与しているようです。^[39]

微小小胞は多くの神​​経疾患に関与していると思われる。微小小胞は多くの血管疾患や炎症に関与していることから、脳卒中や多発性硬化症も微小小胞が関与する疾患の1つであると考えられる。循環微小小胞は、アルツハイマー病の初期段階ではリン酸化タウタンパク質のレベルが上昇しているようである。同様に、 CD133レベルの上昇はてんかんの指標である。^[44]

腫瘍関連微小小胞は、がん患者の血液、尿、その他の体液に豊富に存在し、腫瘍の進行に関与している可能性が高い。腫瘍関連微小小胞は、その起源細胞に関連する豊富な生物学的情報に非侵襲的にアクセスするユニークな機会を提供する。悪性細胞から放出される微小小胞の量と分子組成は、正常細胞から放出される微小小胞と比較して大幅に異なる。したがって、病状を示す分子マーカーを含む血漿微小小胞の濃度は、がんの有益な血液ベースのバイオシグネチャーとして使用できる可能性がある。 ^[19]微小小胞は多くの膜結合タンパク質を発現し、その一部は腫瘍バイオマーカーとして使用できる。^[45]血液または尿中のタンパク質としてアクセス可能ないくつかの腫瘍マーカーは、さまざまな種類のがんのスクリーニングと診断に使用されている。一般に、腫瘍マーカーは、腫瘍自体によって生成されるか、がんの存在または何らかの炎症状態に対する反応として体によって生成される。腫瘍マーカーのレベルが正常より高い場合、患者はがんまたは他の状態を調べるためにさらに詳しく検査される。例えば、CA19-9、CA-125、CEAはそれぞれ膵臓、卵巣、胃腸の悪性腫瘍の診断に使用されています。しかし、臨床的有用性が証明されているにもかかわらず、これらの腫瘍マーカーはいずれも感度や特異性が高くありません。臨床研究データによると、微小小胞に露出した腫瘍特異的マーカーは、疾患の診断とモニタリングのための臨床ツールとして有用であることが示唆されています。^[46]微小小胞に露出した腫瘍特異的マーカーが治療反応を予測できるかどうかを判断するための研究も進行中です。^{[47] [48] [49] [50]}

独立した研究グループによって得られた証拠は、健康な組織の細胞からの微小小胞、またはこれらの微小小胞から選択されたmiRNAが、前臨床癌モデルにおいて多くの腫瘍を逆転させるために使用でき、化学療法と組み合わせて使用​​できる可能性があることを実証しました。^{[51] [52]}

逆に、腫瘍細胞から処理されたマイクロベシクルは、がんタンパク質の輸送や、周囲の健康な組織へのマイクロRNAの送達に関与しています。これにより、健康な細胞の表現型が変化し、腫瘍に優しい環境が作られます。マイクロベシクルは、転移を促進するメタロプロテアーゼの存在により、腫瘍の血管新生やマトリックスの分解に重要な役割を果たしています。また、腫瘍細胞から放出されたマイクロベシクルにはFasリガンドとTRAILが含まれているため、制御性Tリンパ球の機能強化や細胞傷害性Tリンパ球のアポトーシス誘導にも関与しています。マイクロベシクルは、単球から樹状細胞への分化を防ぎます。

腫瘍微小小胞は腫瘍抗原も運ぶため、腫瘍ワクチンの開発に利用することができます。体液中のmiRNAとDNAセグメントは、腫瘍診断の潜在的なマーカーとなり得ます。^[20]

関節リウマチは、関節の炎症を特徴とする慢性の全身性自己免疫疾患です。初期段階では、滑液中に炎症性サイトカイン IL-17A、IL-17F、TNF、IL-21、IL-22を産生するTh17細胞が豊富に存在します。制御性 T リンパ球には、これらの細胞を制御する能力が限られています。後期段階では、炎症の程度は、関節炎、骨および軟骨の破壊に寄与する活性化マクロファージの数と相関します。これは、マクロファージが骨組織を破壊する破骨細胞に変化する能力を持っているためです。好中球による活性酸素種、プロテアーゼ、プロスタグランジンの合成が増加します。コラーゲン受容体 GPVI を介した血小板の活性化は、血小板細胞質膜からの微小小胞の放出を刺激します。これらの微粒子は関節液中に高濃度で検出され、炎症誘発性サイトカインIL-1 を輸送することで関節の炎症を促進します。

がんの検出に加えて、微小小胞を生物学的マーカーとして使用して、さまざまな病気の予後を予測することも可能です。多くの種類の神経疾患は、特定の種類の循環微小小胞の増加と関連しています。たとえば、リン酸化タウタンパク質のレベルの上昇は、アルツハイマー病の初期段階の患者を診断するために使用できます。さらに、てんかん患者の微小小胞でCD133のレベルの上昇を検出することも可能です。^[44]

循環型マイクロベシクルは、非常に特定の標的に薬剤を送達するのに役立つ可能性があります。エレクトロポレーションまたは遠心分離を使用して、特定の細胞を標的とするマイクロベシクルに薬剤を挿入すると、薬剤を非常に効率的に標的にすることができます。^[32]この標的化は、必要な投与量を減らすだけでなく、オフターゲットの副作用を防ぐのに役立ちます。それらは特定の組織に抗炎症薬を標的とすることができます。^[43]さらに、循環型マイクロベシクルは、血液脳関門をバイパスして、筋肉細胞に影響を与えることなく、ニューロンに貨物を送達することができます。血液脳関門は通常、薬剤を設計する際に克服するのが難しい障害であり、マイクロベシクルはそれを克服する手段となる可能性があります。^[32]現在の研究では、マイクロベシクルを合成的に効率的に作成するか、患者または遺伝子操作された細胞株からマイクロベシクルを分離することを検討しています。^[53]

治療的ゲノム編集アプローチで使用される微小小胞は、特にCas9 RNP複合体をパッケージ化/送達するために使用される場合、「ゲシクル」と呼ばれることがあります。^[54]

• 国際細胞外小胞学会
• 細胞外小胞ジャーナル
• エキソサイトーシス
• 膜小胞輸送

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• Vesiclepedia—細胞外小胞で特定された分子のデータベース
• ExoCarta - エクソソームで特定された分子のデータベース
• 国際細胞外小胞学会
• 循環微小小胞の検出に関するリソース