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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PLAU、ATF、BDPLT5、QPD、UPA、URK、u-PA、プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：191840; MGI : 97611;ホモロジーン: 55670;ジーンカード：プラウ; OMA :PLAU - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18 |
| モル質量 | 31 126 .65 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
ウロキナーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）としても知られ、ヒトおよび他の動物に存在するセリンプロテアーゼです。ヒトのウロキナーゼタンパク質は、1947年にマクファーレンとピリングによって発見されましたが、命名されていませんでした。 [5]ウロキナーゼはもともとヒトの尿から単離され、血液や多くの組織の細胞外マトリックスにも存在します。この酵素の主な生理学的基質はプラスミノーゲンであり、これはセリンプロテアーゼプラスミンの不活性型（酵素原）です。プラスミンの活性化は、生理学的環境に応じて、血栓溶解または細胞外マトリックス分解に関与するタンパク質分解カスケードを引き起こします。このカスケードは、血管疾患や癌の進行に関与していました。[6]
ウロキナーゼは、ヒトではPLAU遺伝子によってコード化されており、これは「プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ」の略です。[7]同じ記号が他の動物種の遺伝子を表します。
関数
PLAU遺伝子は、細胞外マトリックスの分解、およびおそらく腫瘍細胞の移動と増殖に関与するセリンプロテアーゼ ( EC 3.4.21.73) をコードします。この遺伝子の特定の多型は、晩発性アルツハイマー病およびフィブリン結合親和性の低下と関連している可能性があります。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、プラスミノーゲンの Arg-Val 結合を特異的に切断することにより、プラスミノーゲンをプラスミンに変換します。この遺伝子のプロタンパク質は、プラスミンによって Lys-Ile 結合で切断され、2 本の鎖の誘導体を形成します。この誘導体では、1 つのジスルフィド結合がアミノ末端 A 鎖を触媒活性のあるカルボキシ末端 B 鎖に接続します。この 2 本の鎖の誘導体は、HMW-uPA (高分子量 uPA) とも呼ばれます。 HMW-uPAは、鎖Aが短鎖A（A1）とアミノ末端フラグメントに切断されることにより、LMW-uPA（低分子量uPA）にさらに加工される。LMW-uPAはタンパク質分解活性を有するが、uPA受容体には結合しない。[8]
構造
ウロキナーゼは411残基の タンパク質で、3つのドメインから構成されています。セリンプロテアーゼドメイン（残基159-411）、クリングルドメイン（残基50-131）、およびEGF様ドメイン（残基1-49）です。クリングルドメインとセリンプロテアーゼドメインは、ドメイン間リンカーまたは接続ペプチド（残基132-158）によって接続されています。ウロキナーゼは、酵素前駆体型（プロウロキナーゼまたは単鎖ウロキナーゼ）として合成され、Lys158とIle159の間のタンパク質分解切断によって活性化されます。結果として生じる2つの鎖は、Cys148とCys279の間のジスルフィド結合によって一緒に保持されます。[9]
哺乳類システムと比較すると、ゼブラフィッシュ(Danio rerio)には、zfuPA-a および zfuPA-b として特徴付けられているウロキナーゼの2 つの相同遺伝子が含まれています。zfuPA-a は、 uPAR (ウロキナーゼ受容体) 結合ドメインをコードするエクソン配列を欠いている点で哺乳類の uPA と異なります。一方、zfuPA-b は上皮成長因子様ドメインの 2 つのシステインを欠いています。zfuPA-b は魚類白血球または魚類細胞株では結合活性がありません。哺乳類システムでの uPAR 結合は、ウロキナーゼおよび uPAR の活性に不可欠です。これは、ビトロネクチン、インテグリン、およびPAI-1などの他のプロテアーゼに対する親和性により、接着受容体としても機能するためです。ゼブラフィッシュ uPA に uPAR 結合領域がないことから、ゼブラフィッシュ uPA は uPAR 結合なしで機能することが示唆されます。[10]
交流パートナー
ウロキナーゼの最も重要な阻害剤は、プロテアーゼ活性を不可逆的に阻害するセルピンである プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 (PAI-1) とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-2 (PAI-2) です。細胞外マトリックスでは、ウロキナーゼはウロキナーゼ受容体との相互作用によって細胞膜に連結されています。
uPaはプロテインC阻害剤とも相互作用する。[11] [12]
zfuPA-aとzfuPA-bはヒトプラスミノーゲンの活性化因子としては弱いが、ヒトuPAはサケプラスミノーゲンの活性化因子としては弱い。ゼブラフィッシュuPAとヒトuPAの主な違いはEGFドメインにある。[10]
ウロキナーゼと癌
ウロキナーゼおよびプラスミノーゲン活性化システムの他のいくつかの成分の発現レベルの上昇は、腫瘍の悪性度と相関していることがわかっています。プラスミノーゲン活性化後の組織分解は組織浸潤を促進し、その結果転移に寄与すると考えられています。[13]ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（uPA）は、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）よりも一般的に癌の進行と関連しています。 [14]このため、uPAは魅力的な薬物標的となり、阻害剤が抗癌剤として使用されることが求められてきました。[15] [16]しかし、ヒトとマウスのシステム間の非互換性により、これらの薬剤の臨床評価が妨げられています。さらに、ウロキナーゼは正常細胞によって組織のリモデリングと血管の成長に使用されるため、特定の標的を標的とするには癌関連のウロキナーゼの特徴を区別する必要があります。[13]
uPAによる細胞外マトリックスの分解は、癌の増殖に関連する血管新生を開始するために重要である。 [14]
uPA抗原は乳がん組織で上昇しており、乳がん患者の予後不良と相関している。[14]このため、uPAは乳がんの診断バイオマーカーとして使用することができる。[14]
ウロキナーゼは、ウロキナーゼ受容体との相互作用を通じて、細胞接着、遊走、細胞分裂経路など、癌生物学の他のいくつかの側面に影響を及ぼします。
2012年12月7日現在、WILEX製薬会社が開発した低分子セリンプロテアーゼ阻害剤であるメスプロン（ウパモスタット）は、第2相試験を完了しました。 [17]メスプロンは、化学療法薬カペシタビンと併用した場合、ヒト乳がんの無増悪生存期間において 安全であると思われます。 [18]
臨床応用
ウロキナーゼは、凝血またはフィブリンによって閉塞した静脈カテーテルへの血流の回復（カテーテルクリアランス）に有効です。カテーテルは、透析、栄養、抗生物質治療、癌治療などの目的で患者に治療を施すために広く使用されています。カテーテルの約 25% が閉塞するため、カテーテルがクリアされるか交換されるまで、影響を受けた患者は治療を受けることができません。ウロキナーゼは、重度または大規模な深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、肺塞栓症、急性心筋梗塞（AMI、心臓発作）、および閉塞した透析カニューレ（カテーテルクリアランス）の治療における血栓溶解剤として臨床的にも使用されています。また、複雑な胸水および膿胸のドレナージを改善するために胸腔内に投与されます。ウロキナーゼは、Kinlytic（旧称Abbokinase）として販売されており、血栓溶解薬として 組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子（例：アルテプラーゼ）と競合しています。
すべてのプラスミノーゲン活性化因子（ウロキナーゼ、tPA）はプラスミンの生成を触媒し、血栓内のフィブリン メッシュ構造の破壊につながります。ウロキナーゼと tPA の作用機序には共通点がありますが、ウロキナーゼは末梢血栓（肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症）の治療にいくつかの利点があります。
血栓内のフィブリンに結合することで活性化されるtPAとは異なり、ウロキナーゼはフィブリンによって隔離されないため、止血血栓を特に攻撃することはありません。このため、ウロキナーゼは、体全体の血管の修復に不可欠な止血血栓を分解する可能性が低くなります。これらの「良い」血栓が溶解すると、出血による重篤な有害事象につながる可能性があります。長年の臨床研究により、ウロキナーゼを使用することによる安全性の利点が確認されています。[19] [20]そのため、ウロキナーゼは、血栓部位に直接投与される深部静脈血栓症や末梢動脈閉塞症に優先的に使用されてきましたが、tPAは、末梢出血が二次的な考慮事項であるAMIに好まれています。
ウロキナーゼの革新的な製造方法は、 1976年にエブリン・ニコルによって特許を取得しました（米国特許第3,930,944号）。ニコルは分子生物学の特許を取得した最初のアフリカ系アメリカ人女性であると考えられています。[21]
社会と文化
1947年にヒトの尿中に線維素溶解酵素が存在することが報告されたが、その効果の背後にある酵素に名前は与えられていなかった。[22] 1952年に、この酵素の精製された形態がヒトの尿から抽出され、「尿キナーゼ」にちなんで「ウロキナーゼ」と名付けられた。[23]この論文の全文は失われており、唯一の引用は、同じジャーナルの会議で発表された論文のリストの要約を指している。[24]精製に関する他のいくつかの論文は、ほぼ同時期に独立して発表された。1960年までに、プラスミノーゲンの活性化がプロテアーゼと何らかの関係があるかどうかはまだ不明であったが、いずれにしてもキナーゼが役割を果たしていると考えられている。[25]
参考文献
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さらに読む
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