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| 臨床データ | |
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| 商号 | アンドロキサル |
| その他の名前 | エンクロミフェン; ( E )-クロミフェン; RMI-16289;エンクロミッド。クエン酸エンクロミフェン;クエン酸エンクロミフェン |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 選択的エストロゲン受容体調節薬、プロゴナドトロピン |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓、CYP2D6およびCYP3A4 [2] |
| 消失半減期 | 10時間[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 26 H 28塩素N O |
| モル質量 | 405.97 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エンクロミフェン（INN）、またはエンクロミフェン（USAN）は、トリフェニルエチレン基の非ステロイド性 選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、下垂体のエストロゲン受容体（ER）に拮抗することで、視床下部‐下垂体‐性腺系へのエストロゲンの負のフィードバックを減少させ、それによってゴナドトロピン分泌を増加させ、その結果として性腺でのテストステロン産生を増加させる。[3]これはクロミフェンの2つの立体異性体のうちの1つであり、クロミフェン自体は38％のズクロミフェンと62％のエンクロミフェンの混合物である。 [3]エンクロミフェンはクロミフェンの（E）立体異性体であり、ズクロミフェンは（Z）立体異性体である。[4] [5]ズクロミフェンはよりエストロゲン性であるのに対し、エンクロミフェンはより抗エストロゲン性である。[3]同様に、エンクロミフェンとは異なり、ズクロミフェンはERを活性化するため抗ゴナドトロピンであり、男性のテストステロン値を低下させます。 [3]そのため、異性体として純粋なエンクロミフェンは、男性性腺機能低下症の治療におけるプロゴナドトロピンとしてクロミフェンよりも優れています。 [3]
エンクロミフェン（旧仮ブランド名アンドロキサールおよびエンサイジックス）は、男性性腺機能低下症および2型糖尿病の治療薬として開発中であった。[4] [5] [6] [3] 2016年12月までに、米国食品医薬品局と欧州連合の欧州医薬品庁による事前登録および審査中であった。[6] 2018年1月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、続発性性腺機能低下症の治療薬としてのエンクロミフェンの販売承認を拒否するよう勧告した。[7] 2021年4月、エンクロミフェンはすべての適応症で開発が中止された。[6]
医療用途
エンクロミフェンは主に、続発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の結果として持続的にテストステロン値が低い男性の治療薬として使用されます。続発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、視床下部-下垂体-性腺系の機能不全によりテストステロン値が低下します。一方、原発性性腺機能低下症は精巣の欠陥により必要な量のテストステロンを生成できないことで発生します。
エンクロミフェンは内因性テストステロン産生を刺激しますが、精子形成の低下や不妊症など、外因性テストステロン補充療法によく見られる副作用は現在のところ知られていません。[8] [9]
禁忌
エンクロミフェンクエン酸塩は、以下の個人グループには禁忌です。
- 妊娠中の女性。
- 授乳中の女性。
- 原因不明の子宮出血のある女性。
- 多嚢胞性卵巣症候群とは無関係の卵巣腫瘍または嚢胞のある女性。
- 肝疾患の既往歴のある患者。
- 副腎機能障害または甲状腺機能障害が制御されていない患者。
- エンクロミフェンまたはクロミフェンにアレルギーがあることが知られている患者。
副作用
エンクロミフェンの副作用については、十分に研究されていません。[10] エンクロミフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であり、血栓塞栓症のリスク増加と関連しています。 [ 11]エンクロミフェンは、テストステロン補充療法とは異なり、不妊症や精子形成の低下とは関連がありません。[11]
エンクロミフェンの第2相および第3相試験に参加した1,403人の被験者において、以下の有害事象が観察された。[11]
作用機序
エンクロミフェンは選択的エストロゲン受容体拮抗薬であり、下垂体のエストロゲン受容体に拮抗し、視床下部-下垂体-性腺軸へのエストロゲンによる負のフィードバックループを破壊し、最終的にゴナドトロピン分泌の増加をもたらします。
二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性では、これによりテストステロン レベルと精子の運動性が向上します。二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の男性は、黄体形成ホルモン (LH) と卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルが正常範囲より低いため、テストステロン レベルが異常に低くなります。これらのホルモンの生物学的役割は、精巣によるテストステロンの内因性産生を刺激することです。
二次性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の一般的な症状には、性欲、エネルギー、気分の低下などがあります。さらに、テストステロン値が低い男性は、骨粗鬆症、内臓脂肪の増加、二次性徴の退行を経験する可能性があります。[12]エンクロミフェンは、テストステロンの内因性産生を刺激します。外因性源を使用してテストステロンを補充する従来のテストステロン補充療法とは異なる働きをします。
さらに、研究により、エンクロミフェンはジヒドロテストステロンを不均衡に増加させることなく、総テストステロン値と遊離テストステロン値を増加させることが明らかになっており、「二次性性腺機能低下症の男性の内因性テストステロン産生経路を正常化し、正常なテストステロン値を回復させる」ことが示唆されている。[13]
歴史
エンクロミフェンまたはエンクロミフェン（旧仮ブランド名アンドロキサルおよびエンサイジックス）は、男性性腺機能低下症および2型糖尿病の治療薬として開発中であった。[4] [5] [6] [3] 2016年12月までに、米国食品医薬品局と欧州連合の欧州医薬品庁による事前登録および審査中であった。[6] 2018年1月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、続発性性腺機能低下症の治療薬としてのエンクロミフェンの販売承認を拒否するよう勧告した。[7] 2021年4月、エンクロミフェンの開発はすべての適応症で中止された。[6]
エンクロミフェンクエン酸塩の原料であるクロミフェンクエン酸塩は、無排卵性または稀発排卵性不妊症および男性不妊症（精子形成誘導）の適応症として米国食品医薬品局（FDA）によって承認された薬剤である。[14]
FDAが薬局調剤諮問委員会に提出したメディアリリースでは、テストステロン補充療法とエンクロミフェンの有効性を比較した。テストステロン補充療法では転移リスク、正常値を超えるテストステロン値、精子形成抑制、精巣機能抑制、精巣萎縮などの副作用がしばしば生じるが、エンクロミフェンにはこれらのリスクは存在しないと書かれている。[15]
2009年の研究では、「エンクロミフェンの短期的な臨床安全性データは満足のいくものであり、テストステロンジェルやプラセボの安全性データと同等である」ことが判明しました。[16]
2016年に行われたエンクロミフェンクエン酸塩に関する研究では、「男性のテストステロン欠乏症を治療しながら生殖能力を維持する[エンクロミフェンクエン酸塩]の能力は、テストステロン療法が適切な選択肢ではない男性の治療におけるエンクロミフェンクエン酸塩の役割を裏付けている」と報告されている。[17]
2019年に発表された研究によると、「エンクロミフェンは[卵胞刺激ホルモン]と[黄体形成ホルモン]の産生を刺激しながらテストステロンのレベルを上昇させることが示されている」とのことです。[18]
エンクロミフェン クエン酸塩と従来のテストステロン補充療法の主な違いは、エンクロミフェン クエン酸塩は体内でテストステロンを生成するように刺激するのに対し、従来のテストステロン補充療法は男性の低テストステロン レベルを外因性の合成テストステロンで補充することです。
2013年に実施された研究では、男性の性機能を高めるエンクロミフェンクエン酸塩の可能性について、次のように評価されています。「エンクロミフェンクエン酸塩が、男性の[黄体形成ホルモン]と[卵胞刺激ホルモン]の産生を阻害し、精巣でテストステロンと精子の両方を産生する能力を阻害する中枢欠陥を修正できる場合、この薬は他の治療法よりも優れていることが証明される可能性があります。」[12]
参考文献
- ^ Mikkelson TJ、Kroboth PD、Cameron WJ、Dittert LW、Chungi V、Manberg PJ (1986 年 9 月)。「正常ボランティアにおけるクロミフェンクエン酸塩の単回投与薬物動態」。不妊症と不妊症。46 (3): 392–396。doi :10.1016/s0015-0282(16)49574-9。PMID 3091405 。
- ^ Ghobadi C, Gregory A, Crewe HK, Rostami-Hodjegan A, Lennard MS (2008). 「CYP2D6 はクロミフェンの代謝に主に関与している」.薬物代謝と薬物動態. 23 (2): 101–105. doi :10.2133/dmpk.23.101. PMID 18445989.
- ^ abcdefg Hill S、Arutchelvam V 、 Quinton R（2009年2月）。「男性のテストステロン欠乏症の治療のためのエストロゲン受容体拮抗薬、エンクロミフェン」。IDrugs。12（2）：109–119。PMID 19204885 。
- ^ abc Elks J (2014年11月14日). 薬物辞典: 化学データ: 化学データ、構造、参考文献. Springer. pp. 298–. ISBN 978-1-4757-2085-3。
- ^ abc Morton IK、Hall JM（1999年10月31日）。薬理学的薬剤の簡潔な辞典：特性と同義語。Springer Science & Business Media。pp. 79– 。ISBN 978-0-7514-0499-9。
- ^ abcdef 「エンクロミフェン - Repros Therapeutics」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。
- ^ “EnCyzix”. 2018年9月17日.
- ^ Khodamoradi K、Khosravizadeh Z、Parmar M、Kuchakulla M、Ramasamy R、Arora H（2021年1月）。「外因性テストステロン補充療法と内因性テストステロンレベルの上昇：現状と将来の展望」。F ＆ Sレビュー。2（1）：32–42。doi ：10.1016 / j.xfnr.2020.11.001。PMC 7894643。PMID 33615283。
- ^ Yazdani N、Matthews Branch S（2018 年3月）。「テストステロン欠乏症の管理のための毎日の皮下テストステロン」。Frontiers in Bioscience。10（2）：334–343。doi ：10.2741 / e825。PMID 29293461 。
- ^ Rodriguez KM、Pastuszak AW、Lipshultz LI（2016年8月）。「続発性男性性腺 機能低下症の治療のためのエンクロミフェンクエン酸塩」。薬物療法に関する専門家の意見。17 （11）：1561–1567。doi ： 10.1080 / 14656566.2016.1204294。PMC 5009465。PMID 27337642。
- ^ abc ヒト用医薬品委員会 (CHMP) (2018年1月25日)。「評価レポート: EnCyzix」(PDF)。欧州医薬品庁。 2023年11月7日閲覧。
- ^ ab Kaminetsky J、Werner M、Fontenot G、Wiehle RD (2013 年 6 月)。「経口エンクロミフェンクエン酸塩は、低テストステロンの男性におけるテストステロンの内因性産生と精子数を刺激する: テストステロンジェルとの比較」。The Journal of Sexual Medicine。10 ( 6): 1628–1635。doi :10.1111/jsm.12116。PMID 23530575 。
- ^ Wiehle RD、Fontenot GK、Willett MS 、 Garcia WD、Podolski JS (2014-12-01)。「エンクロミフェンクエン酸塩は、14日以内に低テストステロンの男性の血清テストステロンを刺激する」。Journal of Men's Health。11 ( 4): 196–205。doi :10.1089/jomh.2014.0006。ISSN 1875-6867 。
- ^ Mbi Feh MK、 Wadhwa R (2022)。「クロミフェン」。StatPearls。トレジャーアイランド（FL）：StatPearls Publishing。PMID 32644718。2022年11月29日閲覧。
- ^ Elsaied M. 「エンクロミフェンクエン酸塩」。食品医薬品局。
- ^ Hill S、Arutchelvam V 、Quinton R (2009年2月)。「男性のテストステロン欠乏症の治療のためのエストロゲン受容体拮抗薬、エンクロミフェン」。IDrugs。12 ( 2): 109–119。PMID 19204885 。
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- ^ Earl JA、Kim ED（2019年5月）。「エンクロミフェンクエン酸塩 ：続発性性腺機能低下症の男性の生殖能力を維持する治療法」内分泌学と代謝の専門家レビュー。14 （3）：157–165。doi ：10.1080/ 17446651.2019.1612239。PMID 31063005。S2CID 146811440 。
外部リンク
- エンクロミフェン - AdisInsight